[发明专利]新的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，或者或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中Y选自-CR_xR_y-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中R_x和R_y各自独立地选自氢、烷基、羟烷基和卤代烷基；或R_x和R_y与其连接的碳一起形成单环的环烷基或杂环的环；Ar₁选自苯基和单环的五元或六元的杂芳基；Ar₃是苯基或单环的杂芳基；其中Ar₃被1、2、3或4个取代基取代，Ar₂是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基团；其中R是氢、环烷基、烷基或卤代烷基；Z₁、Z₂、Z₃和Z₄是C(R₁₀₁)，或者Z₁、Z₂、Z₃和Z₄中之一或之二是N，且其他是C(R₁₀₁)；Z₅、Z₆和Z₇是C(₁₀₂)，或者Z₅、Z₆和Z₇中之一或之二是N；其他是C(R₁₀₂)；Z选自-OR₅、-亚烷基-OR₅、-N(R₆)(R₇)和-亚烷基-N(R₆)(R₇)，其抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)并用于预防或治疗人类的代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病。

主权项

1、一种包含式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐，或组合，其中Y选自-CR_xR_y-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中R_x和R_y各自独立选自氢、烷基、羟烷基和卤代烷基；或R_x和R_y与其连接的碳一起形成单环的环烷基或杂环的环；Ar₁选自苯基和单环的、五元或六元的杂芳基；Ar₃是苯基或单环的杂芳基；其中Ar₃是用1、2、3或4个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基、链烯基、-CN、-NO₂、卤素、-OR₂、-O-N＝CH(R₁)、-OC(O)R₁、-OC(O)N(R₃)(R₂)、-OC(O)OR₁、-OS(O)₂R₁、-SR₂、-S(O)R₁、-S(O)₂R₁、-S(O)₂OR₂、-S(O)₂N(R₃)(R₂)、-C(O)R₂、-C(O)N(R₃)(R₂)、-C(O)OR₂、-C(O)N(R₃)(R₂)、-N(R₃)(R₂)、-N(H)-N＝CH(R₁)、-N(R₃)C(O)R₂、-N(R₃)C(O)OR₂、-N(R₃)S(O)₂R₁、-N(R₃)C(O)N(R₃)(R₂)、-N(R₃)S(O)₂N(R₃)(R₂)、-R₄、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基(alkylenyl)-OC(O)R₁、-亚烷基-OC(O)N(R₃)(R₂)、-亚烷基-OC(O)OR₁、-亚烷基-OS(O)₂R₁、-亚烷基-SR₂、-亚烷基-S(O)R₁、-亚烷基-S(O)₂R₁、-亚烷基-S(O)₂OR₂、-亚烷基-S(O)₂N(R₃)(R₂)、-亚烷基-C(O)R₂、-亚烷基-C(O)N(R₃)(R₂)、-亚烷基-C(O)OR₂、-亚烷基-C(O)N(R₃)(R₂)、-亚烷基-N(R₃)(R₂)、-亚烷基-N(R₃)C(O)R₂、-亚烷基-N(R₃)C(O)OR₂、-亚烷基-N(R₃)S(O)₂R₁、-亚烷基-N(R₃)C(O)N(R₃)(R₂)、-亚烷基-N(R₃)S(O)₂N(R₃)(R₂)和-亚烷基-R₄；R₁每次出现时独立地选自烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R₄和-亚烷基-R₄；R₂每次出现时独立地选自氢、烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R₄和-亚烷基-R₄；R₃每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基烷基、卤代烷基和杂芳基烷基；R₄每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环、环烷基和环烯基；Ar₂是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基团；其中:R是氢、环烷基、烷基或卤代烷基；Z₁、Z₂、Z₃和Z₄是C(R₁₀₁)，或者Z₁、Z₂、Z₃和Z₄中之一或之二是N且其他是C(R₁₀₁)；Z₅、Z₆和Z₇是C(R₁₀₂)，或者Z₅、Z₆和Z₇中之一或之二是N；其他是C(R₁₀₂)；R₁₀₁和R₁₀₂，每次出现时各自独立地是氢、烷基、链烯基、卤素、-CN、-NO₂、羟基、烷氧基、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基或卤代烷基；W₁是CH₂，且W2是CH₂、CH₂-CH₂或X-CH₂；其中X是连接W₁，X是N(R_z)、O或S；或W₁是N(R_z)、O或S，且W₂是CH₂-CH₂；R_z每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)₂、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂N(H)(烷基)或-S(O)₂N(烷基)₂；Z选自-OR₅、-亚烷基-OR₅、-N(R₆)(R₇)和-亚烷基-N(R₆)(R₇)；R₅每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、R₄、-C(O)OR₈、-S(O)₂R₈、-C(O)N(R₉)(R₁₀)、-S(O)₂N(R₉)(R₁₀)、-C(O)R₈、-亚烷基-OR₈、-亚烷基-N(R₉)(R₁₀)、-亚烷基-N(R₉)C(O)OR₈、-亚烷基-N(R₉)C(O)R₈、-亚烷基-C(O)OR₈、-亚烷基-S(O)₂R₈、-亚烷基-S(O)₂N(R₉)(R₁₀)、-亚烷基-C(O)N(R₉)(R₁₀)、-亚烷基-C(O)R₈和-亚烷基-R₄；R₆每次出现时独立地选自氢、烷基和卤代烷基；R₇每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、R₄、-C(＝NH)NH₂、-C(O)OR₈、-S(O)₂R₈、-C(O)N(R₉)(R₁₁)、-C(O)ON(R₉)(R₁₁)、-S(O)₂N(R₉)(R₁₁)、-C(O)R₈、-C(O)CH₂C(O)R₈、卤代烷基、-亚烷基-OR₈、-亚烷基-N(R₉)(R₁₁)、-亚烷基-N(R₉)C(O)OR₈、-亚烷基-N(R₉)C(O)R₈、-亚烷基-C(O)OR₈、-亚烷基-S(O)₂R₈、-亚烷基-S(O)₂N(R₉)(R₁₁)、-亚烷基-C(O)N(R₉)(R₁₁)、-亚烷基-C(O)R₈和-亚烷基-R₄；R₈每次出现时独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-R₄和-亚烷基-R₄；R₉每次出现时独立地选自氢、烷基和卤代烷基；R₁₀每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-R₄和-亚烷基-R₄；R₁₁每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、-R₄、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-亚烷基-C(O)NH₂、-亚烷基-C(O)N(H)(烷基)、-亚烷基-C(O)N(烷基)₂、-亚烷基-N(H)C(O)O烷基、-亚烷基-N(烷基)C(O)O烷基和-亚烷基-R₄；和苯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基的芳基部分、Ar₁代表的杂芳基烷基的杂芳基部分、R₃和R₄各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个取代基取代的，所述取代基独立地选自烷基、链烯基、-CN、-NO₂、卤素、亚乙二氧基、亚甲二氧基、氧代、-OR_a、-OC(O)R_a、-OC(O)OR_a、-OS(O)₂R_a、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂OR_a、-S(O)₂NR_aR_b、-C(O)R_a、-C(O)NR_aR_b、-C(O)OR_a、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、-NOR_a、-N(R_b)C(O)R_a、-N(R_b)C(O)OR_a、-N(R_b)S(O)₂R_a、-N(R_b)C(O)NR_aR_b、-N(R_b)S(O)₂NR_aR_b、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基-OC(O)R_a、-亚烷基-OC(O)OR_a、-亚烷基-OS(O)₂烷基、-亚烷基-S(烷基)、-亚烷基-S(O)烷基、-亚烷基-S(O)₂烷基、-亚烷基-S(O)₂OR_a、-亚烷基-S(O)₂NR_aR_b、-亚烷基-C(O)R_a、-亚烷基-C(O)NR_aR_b、-亚烷基-C(O)OR_a、-亚烷基-C(O)NR_aR_b、-亚烷基-NR_aR_b、-亚烷基-N(R_b)C(O)R_a、-亚烷基-N(R_b)C(O)OR_a、-亚烷基-N(R_b)S(O)₂R_a、-亚烷基-N(R_b)C(O)NR_aR_b和-亚烷基-N(R_b)S(O)₂NR_aR_b；其中R_a每次出现时独立地选自氢、烷基、链烯基和卤代烷基，R_b每次出现时独立地选自氢和烷基。