[发明专利]人胰高血糖素样肽-1调节剂及其在治疗糖尿病和相关病症中的用途

摘要

本发明提供新的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)-受体调节剂，其具有类似于或优于天然GLP-1肽的生物活性，因而可用于治疗或预防与GLP活性相关的疾病或病症。此外，本发明提供新的化学修饰的化合物，其不但在II型糖尿病中刺激胰岛素的分泌，而且还产生其它有益的促胰岛素响应。这些合成的肽GLP-1受体调节剂对溶蛋白性裂解表现出提高的稳定性，这使其成为理想的用于口服或肠胃外给药的治疗候选物。本发明的化合物在糖尿病的功效模型中显示出期望的药物动力学性质和期望的效能。

主权项

1.分离的多肽，所述多肽包含式I序列：X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-X_aa10-X_aa11                        I其中X_aa1为包含咪唑基的天然或非天然存在的氨基酸，例如组氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被氢或一个或多个烷基取代，其中所述氨基酸的游离氨基任选被以下基团取代：氢、烷基、酰基、苯甲酰基、L-乳酰基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、芳基烷基氨甲酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基或杂芳基磺酰基；以及其中X_aa1的氨基任选不存在，从而使X_aa1为组氨酸的脱氨基酸，其中任何碳原子任选被氢或一个或多个烷基取代；X_aa2为天然或非天然存在的氨基酸，其选自D-丙氨酸、α-氨基-异丁酸(Aib)、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸、α-甲基-(L)-脯氨酸、2-甲基哌啶-2-羧酸和异缬氨酸；X_aa3为天然或非天然存在的氨基酸，其包括含有羧酸的氨基酸侧链，例如天冬氨酸或谷氨酸；或其中X_aa3为含有咪唑侧链的天然或非天然存在的氨基酸，例如组氨酸，以及其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基取代；X_aa4为甘氨酸；X_aa5为天然或非天然存在的氨基酸，其选自(L)-苏氨酸和(L)-正缬氨酸；以及其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基取代；X_aa6为天然或非天然存在的氨基酸，所述氨基酸包含二取代的α碳；其中所述氨基酸的侧链之一含有芳族环，例如α-甲基-苯丙氨酸、α-甲基-2-氟苯丙氨酸和α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基或一个或多个卤素取代；X_aa7为天然或非天然存在的氨基酸，其包含被羟基取代的氨基酸侧链，例如L-苏氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基取代；X_aa8为天然或非天然存在的氨基酸，其选自L-丝氨酸和L-组氨酸；其中所述氨基酸的一个或多个碳原子任选被一个或多个烷基取代；X_aa9为天然或非天然存在的氨基酸，其包括含有羧酸的氨基酸侧链，例如L-天冬氨酸或L-谷氨酸；其中所述氨基酸的一个或多个碳原子任选被一个或多个烷基取代；X_aa10为天然或非天然存在的氨基酸，所述氨基酸具有式II：式II其中R₁选自氢、烷基和卤素；以及R₂和R₃各自独立选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基和烷氧基；X_aa11为天然或非天然存在的氨基酸，所述氨基酸具有式III、IV、V或VI中的任何一种，其中式III为：式III其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；其中环A选自芳基和杂芳基；其中R₄和R₅各自独立选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、芳基和杂芳基；以及其中X₁和X₂各自为CH-烷基、CH₂、NH、S或O；以及式III还可包含至少一个R₄或R₅基团，以及如果存在多个R₄和R₅，那么R₄和R₅可相同或不同；式IV为：式IV其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；其中R₄选自氢、羟基、甲基、乙基、烷基、甲氧基、烷氧基、芳基和杂芳基；其中R₅选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基；其中X选自CH₂、CH₂CH₂或CHCH₃；其中Y₁选自-NH-、-O-和-C＝O-；其中若Y₁为NH或O，则Y₂选自-C＝O-、-O＝C-O-和-SO₂-；其中若Y₁为C＝O，则Y₂选自-NH-、-N-或-O-；以及其中R₆选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；以及式IV还包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同；式V为：式V其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；其中R₄选自氢、羟基、甲基、乙基、烷基、甲氧基、烷氧基、芳基和杂芳基；其中R₅选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基；其中X₁不存在或由CH₂组成；其中X₂选自-CO-、CO-N(-)₂、-CO-O-、-SO-和-SO₂-；其中R₆和R₇独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；以及式V包含至少一个R₇基团，以及如果存在多个R₇，那么R₇可相同或不同；式VI为：式VI其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；其中R₄选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基；其中R₅选自氢、羟基、甲基、乙基、烷基、甲氧基和烷氧基；其中R₆选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、甲氧基和烷氧基；式VI还可包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同，并且式VI还可包含R₅和R₆基团，所述R₅和R₆一起形成环烷基、杂环烷基、环烷基芳基或环烷基杂芳基。