[发明专利]作为JAK-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物

摘要

本发明涉及某些嘧啶衍生物JAK-2抑制剂、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其使用方法，所述嘧啶衍生物具有式(I)结构：其中D、E、L、Z、R¹、R²、R²⁵和n1如说明书中所定义。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：D为氢、卤素、-CF₃、杂环烷基或烷基；E为氢、卤素、-CF₃、杂环烷基或烷基；或者D和E连同与它们连接的碳原子一起形成5～7元杂芳基或5～7元杂环烷基，其中所述5～7元杂芳基或5～7元杂环烷基各自与连接D和E的嘧啶部分稠合；L为键、-O-或-N(H)-；Z选自任选地被以下基团取代的烷氧基、环烷基、杂芳基：烷基、卤素、-C(O)OR²⁶、-C(＝N-OH)烷基、-C(O)R⁸、-C(O)NR³⁰R^30a、-CH₂R²、-(CH₂)_n5NR²⁶R^26a、-CF₃、-CN、-SO₂R¹²、-S-R^12a、-OR^32a、-NHC(O)R³²、芳基以及任选被1个或2个氧代取代的杂环烷基；或者Z和R²⁵连同与它们连接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基、5元或6元杂芳基或者5元或6元环烷基环，其中所述5元或6元杂环烷基、5元或6元杂芳基和5元或6元环烷基环与Z和R²⁵所连接的苯基部分稠合，其中所述5元或6元杂环烷基、5元或6元杂芳基或5元或6元环烷基环各自任选地被1、2或3个独立选自氧代、烷基、烷氧基和卤素的基团取代；n1为0、1、2、3或4，当存在多于1个n1时，各个n1是独立选择的；n2为0、1、2、3或4，当存在多于1个n2时，各个n2是独立选择的；n3为0、1、2或3，当存在多于1个n3时，各个n3是独立选择的；n4为0、1、2、3或4，当存在多于1个n4时，各个n4是独立选择的；n5为0、1、2、3或4，当存在多于1个n5时，各个n5是独立选择的；p为0～3；r为1～3；R¹为氢；R²选自下列基团之一：或者R²选自下列基团之一：或式(d)的R²中的环X为5或6元不饱和杂环，其稠合于连接环X的苯基部分的两个碳原子，其中环X含有1或2个氮原子；R⁷、R^7’、R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R⁸选自氢、羟基、烷基、烯基、低级炔基、羟基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、二羟基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-(CH₂)_r-C(O)OR⁷、-(CH₂)_r-C(O)NR⁷R^7’、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在环位置上任选地被1、2、3、4或5个独立选自以下的基团取代：烷基、烯基、低级炔基、卤素、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、低级烷氧基、氨基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基烷氧基、氧代和卤代烷基；当R¹¹存在时，各R¹¹独立地选自烷基、烯基、低级炔基、-CF₃、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、氧代、硫代烷基、烷基硫代烷基、-(CH₂)_p-OR¹⁷、-CN、-O-CH₂-C(O)-R¹⁷、-C(O)R¹⁶、-(CH₂)_p-C(O)OR¹⁷、-S(O)₂R¹⁷、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁷、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在任何环位置上任选地被1、2、3或4个R²¹取代；R¹²为氢或烷基；R^12a为氢或烷基；R¹³选自氢、羟基、烷基、烯基、低级炔基、羟基氨基、卤代烷基、被卤素和羟基取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、-(CH₂)_r-C(O)OR⁷、-(CH₂)_r-C(O)NR⁷R^7’、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、二芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、二芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在环位置上任选地被1、2、3、4或5个独立选自以下的基团取代：烷基、烯基、低级炔基、卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、低级烷氧基、氨基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基烷氧基、氧代和卤代烷基；其中环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基中的烷基独立任选地被1、2、3、4或5个选自卤素和羟基的基团取代；R¹⁴为键、杂环烷基或环烷基；R¹⁶选自氢、羟基、烷基、烯基、低级炔基、羟基氨基、卤代烷基、被卤素和羟基取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基烷基、-(CH₂)_r-C(O)OR⁷、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、二芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、二芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在环位置上任选地被1、2、3、4或5个独立选自以下的基团取代：烷基、烯基、低级炔基、卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、低级烷氧基、氨基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基烷氧基、氧代和卤代烷基；其中环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基中的烷基任选地被1、2、3、4或5个选自卤素和羟基的基团取代；R¹⁷选自氢、羟基、烷基、烯基、低级炔基、羟基氨基、卤代烷基、被卤素和羟基取代的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基烷基、-(CH₂)_r-C(O)OR⁷、-(CH₂)_r-C(O)NR⁷R^7’、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、二芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、二芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在环位置上任选地被1、2、3、4或5个独立选自以下的基团取代：烷基、烯基、低级炔基、卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、低级烷氧基、氨基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基烷氧基、氧代和卤代烷基；其中环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基中的烷基任选地被1、2、3、4或5个选自卤素和羟基的基团取代；当R²¹存在时，各个R²¹独立地选自烷基、烯基、低级炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、卤代烷基、氧代、-OR¹³、-NHS(O)₂R¹⁷、-S(O)₂R¹⁷、-C(O)R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR¹⁵R¹⁷、-NR¹⁵C(O)R¹⁷、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基和杂芳基；其中R²¹中的芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基和杂芳基各自在任何环位置上任选地被1、2或3个选自烷基、低级烷氧基、卤素、苯基、杂芳基和烷基杂烷基的基团取代；R²⁵选自烷基、烯基、低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、-OR¹²、氰基、-C(O)R⁸、-CH₂NHC(O)OR⁷、-CH₂NHC(O)R⁷、-SR⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁸、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁷R⁸、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2或3个独立选自以下的基团取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、-OR⁸、-NHS(O)₂R⁸、氰基、-C(O)R⁸、-CH₂NHC(O)OR⁷、-CH₂NHC(O)R⁷、-SR⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁸、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-NR^7’C(O)-CHR³-OR⁸、-NR^7’C(O)-CHR³-NR⁷-R⁸和-NR⁷C(O)R⁸；R²⁶为氢、-C(O)-苯基或烷基，其中-C(O)-苯基在任何环位置上任选地被1、2或3个卤素取代；R^26a为氢、烷基、杂芳基、-C(O)R³²、-C(O)NHR^32a、-S(O)₂R⁹、-SR⁹、-C(O)OR³²、或-C(O)NR^32aR³²；R²⁷和R²⁸各自独立地选自烷基、烯基、羟基、烷氧基和烷氧基烷基；R^27a和R^28a独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、二烷基氨基烷基、芳基羰基烷基、芳氧基烷基、二烷基氨基烷基、烷基-O-C(O)杂环烷基、-(CH₂)_n4杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-(CH₂)_n4-C(O)R²⁹、-(CH₂)_n4NR²⁸R^28a、-(CH₂)_n4NHR^28a、-CH(苯基)₂、-S(O)₂R²⁹、-C(O)R²⁹、-C(O)OR²⁹和-C(O)NR^29aR²⁹，其中在R^27a和R^28a中的芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在任何环位置上任选地被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、烷基羰基、苯基、苯氧基、芳基羰基、-CF₃、氧代、-OCF₃、烷氧基苯基和任选地被烷基或卤素取代的杂芳基，或者R²⁷和R^27a连同与它们连接的氮一起形成杂环烷基氨基、杂环烷基或杂芳基、其中所述杂环烷基氨基和杂芳基各自独立地任选被1、2、3、4或5个R³¹取代；或者R²⁸与R^28a连同与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个R³¹取代；R^29a为氢或烷基；R²⁹选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中R²⁹中的芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自在任何环位置上任选地被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、烷基羰基、苯基、苯氧基、芳基羰基、-CF₃、氧代、-OCF₃、烷氧基苯基和任选地被烷基或卤素取代的杂芳基；R^30a为氢或烷基；R³⁰选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基、芳基烷基、苯氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中R³⁰中的芳基、芳基烷基、苯氧基烷基、环烷基、芳基杂芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在任何环位置上任选地被1、2、3、4或5个独立选自以下的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)OCH₃、-CF₃、-OCF₃、烷基羰基、苯基、苯氧基、烷基苯氧基、二烷基氨基烷氧基和杂芳基；R³¹选自烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、-C(O)R³⁰、-C(O)NR³⁰R^30a、-C(O)OR³⁰、-S(O)₂R³⁰、氨基、二羟基烷基、芳基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基苯基、苯基烷氧基烷基、芳基杂芳基烷基、烷基氨基、-O-二烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、氧代、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、螺环环烷基、螺环杂环烷基和杂环烷基烷基，其中R³¹中的芳基、芳基烷基、环烷基、芳基杂芳基烷基、芳基烷氧基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在任何环位置上任选地被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：卤素、烷基、-CF₃、-OCF₃、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、-C(O)OCH₃、烷基羰基、在任何环位置上任选地被卤素取代的苯基、苯氧基、烷基苯氧基、芳基烷氧基烷基、二烷基氨基烷氧基和杂芳基；R^32a为氢、-OCF₃、-CF₃或烷基；R³²选自芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基环烷基、烷氧基羰基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、环烷基、芳基环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基各自独立地在任何环位置上任选地被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：羟基、氧代、烷基、烷氧基、氨基、羟基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤素、-CF₃、-OCF₃、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基和二烷基氨基烷基，其中所述杂芳基烷基的烷基部分可以被氨基取代；或者R³²为任选地被1、2、3、4或5个独立选自以下的基团取代的烷基：羟基、烷氧基羰基、烷氧基、-CF₃、卤素、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基烷基氨基、二烷基氨基羰基、-NR³⁴R^34a和任选地被1、2或3个卤素取代的苯基；或者R³²为烷基氨基或芳基烷基氨基；R³⁴为氢或烷基；R^34a选自氢、烷基、杂芳基、芳基、氨基烷基、氨基羰基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基和芳基烷氧基羰基烷基；其中所述杂芳基、芳基、杂芳基烷基、芳基烷氧基或芳基烷氧基羰基烷基各自独立地在任何环位置上任选地被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：羟基、氧代、烷基、氨基、羟基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤素、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基；以及R³⁵选自卤素、-(CH₂)_pC(O)OR₁₇、环烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；其中所述杂环烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立选自烷基、烷氧基和卤素的基团取代。