[发明专利]对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物

摘要

描述了通式(I)的新型化合物、它们用于治疗的用途、包含所述化合物的药物组合物以及它们在制备药剂中的用途。本发明的化合物调节1型11β-羟基甾体脱氢酶(11βHSD1)的活性，并因此可用于治疗疾病，例如代谢综合征，在所述疾病中，这种调节是有益的。

主权项

1.通式(I)的化合物，或其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式：其中R¹和R²与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所显示的氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m的额外杂原子组成，其中m是0、1或2，并且所述环被0至3个独立地选自C₁-C₄烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH、-NHR⁷、NR⁷R⁸、-S(O)₂C₁-C₄烷基、-S(O)₂NR⁷R⁸、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R¹⁸取代，或者R¹是氢、C₁-C₄烷基或环丙基并且R²是任选地被0至1个R¹⁸取代的金刚烷基；R³选自-1，2-环戊基-R⁹、-1，3-环戊基-R⁹、-1，4-环己基-R⁹、-CH₂-1，4-环己基-R⁹、-1，3-环己基-R⁹、-CH₂-1，3-环己基-R⁹、-3-吡咯烷-1-基-R¹⁰、-CH₂-3-吡咯烷-1-R¹⁰、-4-四氢-吡喃、-4-四氢-吡喃-2-基-R⁹、-4-四氢-吡喃-3-基-R⁹、-4-哌啶-1-基-R¹¹、-CH₂-4-哌啶-1-基-R¹¹、3-哌啶-1-基-R¹¹、-CH₂-3-哌啶-1-基-R¹¹、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R¹²和-CH₂-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R¹²；X选自-O-、-S(O)_n-、-CR⁵R⁶-和-NR⁷-；或者R³和R⁷被共价键连接，以便形成含有与R³和R⁷连接的N的二环或三环杂环烷基环；该杂环烷基环可进一步被一个或多个R¹⁹取代。R⁴选自氢、C₁-C₄烷基、三氟甲基、卤素、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷基羰基，其中各烷基被0至1个R¹⁸取代；R⁵和R⁶独立地选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基或环丙基；R⁷选自氢或选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以被0至2个R¹⁹取代；R⁸选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以被0至2个R¹⁹取代；或者R⁷和R⁸任选被共价键连接，以便形成包含与R⁷和R⁸连接的N的环；该环可进一步被一个或多个R¹⁹取代；R⁹和R¹²独立地选自羟基、氰基、C(O)R¹³、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR⁷R⁸、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNHC(O)R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_mR¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR⁷R⁸、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR⁷R⁸、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷C(O)NR⁷R⁸、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷S(O)₂R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC＝C-R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC≡C-R¹⁶、被0至2个R²⁰取代的-(CR¹⁴R¹⁵)_n芳基和任选地被0至2个R¹⁹取代的-(CR¹⁴R¹⁵)_n杂芳基；R¹⁰和R¹¹独立地选自-C(O)NR⁷R⁸、-CH₂C(O)NR⁷R⁸、C(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁶或-S(O)₂NR⁷R⁸，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被0至2个R¹⁹取代；m和n独立地是0、1或2；R¹³选自羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、环烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C₁-C₆烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R¹⁹取代；R¹⁴和R¹⁵独立地选自氢、卤素、C₁-C₆烷基和环烷基，该C₁-C₆烷基和环烷基各自可被0至2个卤素、羟基或氧代基取代并且CR¹⁴R¹⁵中的碳可与R¹⁴和/或R¹⁵基团共同成为环烷基环的一部分；R¹⁶选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C₁-C₆烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R¹⁹取代；R¹⁷选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基C(O)R²⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷S(O)₂R¹⁶、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R²¹取代；R¹⁸是卤素、羟基、氧代基、-S(O)₂C₁-C₄烷基、-S(O)₂NR⁷R⁸或-C(O)R¹³；R¹⁹选自卤素、羟基、氧代基、-C(O)R²⁰、C₁-C₆烷基C(O)R²⁰、-S(O)_nR¹⁶、-S(O)_nNR⁷R⁸、环丙基、-OR¹⁶、C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、-NR²²C(O)NR⁷R⁸、-NR²²S(O)₂NR⁷R⁸或-NC(O)NHS(O)₂R¹⁶；R²⁰选自羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、环烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C₁-C₆烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C₁-C₆烷氧基；R²¹是卤素、氰基或羟基。