[发明专利]P38抑制剂及其使用方法

摘要

式(I)的化合物，其中A、B、X、Ar¹、R⁸和R⁴具有在说明书中给出的任何含义，其是可用于治疗和预防p38介导的各种疾病的p38抑制剂。

主权项

1. 一种具有下式的化合物：及其对映体、非对映体、溶剂化物、代谢物和盐，其中：X为O、S、SO、SO2、NR7、C＝O、CR7R7a、C＝NOR1、C＝CHR1或CHOR1；Ar1为5-或6-元芳基或杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自NH2、NHMe、NMe2、CH2OH、环丙基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、OH、CN、F、Cl、Br、I、SCH3、OCH3和OCF3的基团取代；A为H、胺保护基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR16、NR16R17、NR16(C＝O)R17、NR16C(＝O)NR17R18、NR16C(＝O)R17、OC(＝O)NR16R17、CR17＝NOR16、SO2R19、SOR17、SR17、SO2NR16R17、OR16、(C＝O)R16、(C＝O)OR16、O-(C＝O)R16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环；B为H、NH2、NHMe、NMe2、CH3、CH2OH、环丙基、C1-C3烷基、OH、CN、F、Cl、Br或I，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；R1为H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基；R4为G为C2-C4烃链，其与和其连接的原子一起形成5-7元饱和或不饱和环，该环任选地被一个或多个R30基团取代；R7和R7a独立地为H或C1-C12烷基，或者R7和R7a与它们连接的碳一起形成环丙基环；R8为H或Me；R15为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、氧代、OH、O-(C1-C6烷基)、S-(C1-C6烷基)、NH-(C1-C6烷基)、N-(C1-C6烷基)2、SO-(C1-C6烷基)和SO2-(C1-C6烷基)，或者R15为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的3-7元碳环或杂环，该杂环具有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述碳环和杂环任选地通过C1-C4烷基连接至内酰胺环的氮，其中所述碳环和杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、O-(C1-C6烷基)、S-(C1-C6烷基)、NH2、氧代、硝基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C1-C6烷基)、NH-(C1-C6烷基)和N-(C1-C6烷基)2；R16、R17和R18独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR21、NR21R22、NR21(C＝O)R22、NR21C(＝O)NR22R23、CR22＝NOR21SO2R24、SOR22、SR22、SO2NR21R22、OR21、(C＝O)R21、(C＝O)OR21、O-(C＝O)R21、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的和部分不饱和的环烷基、饱和的和部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环，或者R16和R17与和它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-6元杂环，该杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR21、NR21R22、NR21(C＝O)R22、NR21C(＝O)NR22R23、CR22＝NOR21SO2R24、SOR22、SR22、SO2NR21R22、OR21、(C＝O)R21、(C＝O)OR21、O-(C＝O)R21、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的和部分不饱和的环烷基、饱和的和部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环，或者R17和R18与和它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-6元杂环，该杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR21、NR21R22、NR21(C＝O)R22、NR21C(＝O)NR22R23、CR22＝NOR21SO2R23、SOR23、SR22、SO2NR21R22、OR21、(C＝O)R21、(C＝O)OR21、O-(C＝O)R21、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基以及5-6元杂芳基环或芳基环；R19为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的或部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和的或部分不饱和的C1-C6杂环基、或5-6元杂芳基环或芳基环，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O＝NOR21、NR21R22、NR21(C＝O)R22、NR21C(＝O)NR22R23、CR22＝NOR21SO2R23、SOR23、SR22、SO2NR21R22、OR21、(C＝O)R21、(C＝O)OR21、O-(C＝O)R21、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的或部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和的或部分不饱和的C1-C6杂环基以及5-6元杂芳基环或芳基环；R21、R22和R23独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；R24为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；和每个R30均独立地为F、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和的或部分不饱和的3-6元碳环、6元芳环或5-6元杂环，该杂环具有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述碳环、芳环和杂环任选地通过C1-C4烷基连接至内酰胺环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环、芳环和杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、OH、SH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、O-(C1-C6烷基)、S-(C1-C6烷基)、NH-(C1-C6烷基)、SO-(C1-C6烷基)和SO2-(C1-C6烷基)、C(＝O)OH以及C(＝O)O-(C1-C6)烷基，或者两个相邻的R30基团与和它们连接的原子一起形成6元饱和的或部分不饱和的碳环或6元芳环。