[发明专利]环状利尿钠肽构建体

摘要

本发明涉及具有氨基端和羧基端的环状构建体，其与利尿钠肽受体结合，并且包括多个氨基酸残基、至少一个式I的氨基酸替代物(其中R、R′、Q、Y、W、Z、J、x及n如本说明书中所定义)、和任选至少一个辅基；包括所述环状构建体的药物组合物；以及治疗充血性心力衰竭或需要产生抗高血压、心血管、肾脏或内分泌作用的其它状况、综合征或疾病的方法。

主权项

1.具有氨基端和羧基端的环状构建体，其与利尿钠肽受体结合并包含多个氨基酸残基和至少一个式I的氨基酸替代物：其中：R和R′各自独立地是H、或者天然或非天然氨基酸的侧链部分、或者氨基酸侧链部分的衍生物；x是1或2；Y是CH₂或C＝O；W是CH₂、NH或NR″′；Z是H或CH₃；J是-C(＝O)-，除非所述替代物位于构建体的羧基端位置处，在这种情况下J是-H、-OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂或羧基端封端基团；Q是键，除非所述替代物位于构建体的氨基端位置处，在这种情况下Q是-H或胺封端基团；R″′是酰基、C₁-C₁₇直链或支链的烷基链、C₂-C₁₉直链或支链的烷基酰基链、C₁-C₁₇直链或支链的Ω氨基脂族基团、或者C₁-C₁₇直链或支链的Ω氨基脂族酰基；n是0、1或2；并且用星号标记的碳原子可以具有任何立体化学构型；其中至少一个式I的替代物与所述多个氨基酸残基中的至少一个共价连接；并且构建体通过两个非相邻氨基酸残基的侧链之间、氨基酸残基的侧链与非相邻氨基酸替代物之间、氨基酸残基的端基与非相邻氨基酸残基的侧链之间、氨基酸残基的端基与非相邻氨基酸替代物之间、或两个非相邻氨基酸替代物之间形成键而环化。