[发明专利]作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类

摘要

本发明涉及抑制组织蛋白酶的式(I)的取代的杂环螺环化合物、其制备方法及其作为药物的用途。

主权项

1. 式I的化合物、和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或所述立体异构形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理上耐受的盐、和/或式I化合物的溶剂化物或水合物、和/或式I化合物的前药，其中基团为螺环化合物，其中亚环和在各种情况下相同或不同地各自独立地是a)饱和或部分饱和的-(C3-C11)-环烷基，其中环烷基是未桥连的、桥连的或稠合的，并且是未被取代的或根据环的大小被R4独立地单、二、三、四或五取代，或者b)饱和或部分饱和的3至11元杂环，其中根据环的大小，可以包含1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，其中杂环为未桥连的、桥连的或稠合的，并且是未被取代的或根据环的大小被R4独立地单、二、三、四或五取代，其中R4是-NO2；-CN；＝O；＝S；-OH；-CF3；-SF5；-(C0-C3)-亚烷基-S-R10；-Si-(CH3)3；-O-CF3；-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-N(R21)-R22；-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-R10；-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10；-(C0-C3)-亚烷基-S(O)-R10；-S-CF3；-(C0-C3)-亚烷基-S(O)2-R10；-(C0-C5)-亚烷基-S(O)2-N(R21)-R22；-(C0-C3)-亚烷基-O-R10；-(C0-C3)-亚烷基-N(R21)-R22；-(C0-C3)-亚烷基-N(R10)-S(O)2-R10；-(C0-C5)-亚烷基-(C1-C3)-氟代烷基；-(C0-C5)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-R23；-(C0-C5)-亚烷基-N(R10)-C(O)-R21；-(C0-C5)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-R21；-(C0-C5)-亚烷基-O-C(O)-R21；-(C0-C5)-亚烷基-O-C(O)-O-R21；-(C0-C5)-亚烷基-NH-C(O)-O-R21；-(C0-C5)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-R21；-(C0-C4)-烷基，其中烷基未被取代或独立的被R9单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中芳基选自苯基、茚满基、茚基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、联苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、蒽基或芴基，所述芳基为未被取代的或独立的被R8单、二或三取代；或-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环选自吖啶基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二噁烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、氧硫戊环基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，所述的杂环为未取代的或独立的被R8单、二或三取代；或者两个相邻的R4与其所连接的环原子一起形成4-8元杂环或苯基，所述的4-8元杂环或苯基与其所稠合的亚环一起形成双环系统，R8为卤素；甲脒基；-NO2；＝O；-CF3；-SF5；-C(O)-O-R10；-CN；-C(O)-NH2；-OH；-NH2；-O-CF3；-S-CF3；-C(O)-N(R10)-R20；-N(R10)-R20；-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基未被取代或独立的被氟、氯、溴、碘、-NH2、-OH、甲氧基、-SO2-CH3、SO2-NH2或-SO2-CF3单、二或三取代，或被氟单至十取代；-O(C1-C8)-烷基，其中所述烷基未被取代或独立的被氟、氯、溴、碘、-NH2、-OH、甲氧基、-SO2-CH3或-SO2-CF3单、二或三取代，或被氟单至十取代；-S(C1-C8)-烷基，其中所述烷基未被取代或独立的被氟、氯、溴、碘、-NH2、-OH、甲氧基、-SO2-CH3或-SO2-CF3单、二或三取代，或被氟单至十取代；-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基或-O-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，R9为卤素；-NO2；CN；＝O；＝S；-OH；-CF3；-SF5；-C(O)-O-R10；-N(R21)-R22；-C(O)-N(R21)-R22；-(C0-C3)-亚烷基-O-R10；-(C0-C3)-亚烷基-S-R10；-S-R10；-Si-(CH3)3；-N(R10)-S(O)u-R10，其中u为整数1或2；-SOr-R10，其中r为整数1或2；-S(O)v-N(R10)-R20，其中v为整数1或2；-C(O)-R10；-(C1-C8)-烷基；-O-R19；-(C1-C8)-烷氧基；苯基；苯氧基；-(C1-C3)-氟代烷基；-NH-C(O)-NH-R21；-O-C(O)-R10；-O-CF3；-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R19，R11)-O-C(O)-R12；-O-C(O)-N-R10；-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R19，R11)-O-C(O)-O-R12；-N(R21)-C(O)-R22；-NH-C(O)-O-R10；-S-CF3；杂环，其中杂环未被取代或独立的被R8单、二或三取代；或为下列基团和其中Me为甲基，R10和R20相同或不同地各自独立地是氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C1-C3)-氟代烷基；-(C0-C4)-烷基-O-(C0-C4)-烷基；-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基；-(C0-C2)-亚烷基芳基，其中芳基如上文所定义，并且是未取代的或独立的被-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基所单、二或三取代；或-(C0-C2)-亚烷基杂环，其中杂环如上文所定义，并且是未取代的或独立的被-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基所单、二或三取代，R19和R11相同或不同地各自独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基，或R19和R11与其所连接的碳原子一起构成3-6元环烷基环，该环烷基环未被取代或独立的被R10单、二或三取代，R12为-(C1-C6)-烷基；-(C1-C6)-烷基-OH；-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基；-(C3-C8)-环烷基；-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基；-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或独立的被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10单、二或三取代，R21和R22相同或不同地各自独立地是氢原子；-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基未被取代或独立的被R8单、二或三取代；-(C0-C6)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；-SOt-R10，其中t为整数1或2；-(C1-C3)-氟代烷基；-O-R12；-S-R12；-(C0-C6)-亚烷基-芳基，其中芳基如上文所定义，并且亚烷基和芳基各自未被取代或独立的被R8单、二或三取代；或-(C0-C6)-亚烷基-杂环，其中所述杂环如上文所定义，并且亚烷基和杂环各自未被取代或独立的被R8单、二或三取代，R21和R22与其所连接的氮原子一起构成4-8元单环杂环，其中除所述氮原子外，根据其环的大小，还可以另外含有一个或二个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述杂环未被取代或独立的被R8单、二或三取代，R23为氢原子、-OH或-O-(C1-C4)-烷基，X为共价键、-N(R7)-、-O-、-S-或-(C(R13)(R14))n-，其中n为整数1、2或3，R7为氢原子、-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基或-(C1-C6)-烷基，R13和R14相同或不同地各自独立地是氢原子、-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C1-C3)-氟代烷基或-(C1-C4)-烷基，R13和R14与其所连接的碳原子一起构成3-6元环烷基环，该环烷基环是未被取代的或独立的被R10单、二或三取代，Y为共价键、-C(O)-、-S(O)-、-S(O2)-、-C(NR1)-、-C(S)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝CHNO2)-或-CH(CF3)-，R1为氢原子、-(C1-C4)-烷基或-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，R2和R3相同或不同地各自独立地是氢原子；-(C1-C10)-烷基；-(C1-C6)-氟代烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中所述芳基未被取代或独立的被R8单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中所述杂环未被取代或独立的被R8单、二或三取代；-(C1-C4)-亚烷基-R15-R16或-(C0-C4)-亚烷基-C(R27)(R28)(R29)，R27为氢原子；卤素；-(C1-C9)-烷基；-(C1-C3)-氟代烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中所述芳基未被取代或独立的被R8单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中所述杂环未被取代或独立的被R8单、二或三取代；或-(C0-C4)-亚烷基-R15-R16，R28和R29相同或不同地各自独立地是氢原子、-(C1-C4)-烷基或卤素，R15为-N(R17)-、-O-、-S、-S(O)-、-S(O2)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O、-N(R17)-C(O)-、-C(O)-N(R17)-、-S(O2)-N(R17)-、-S(O)-N(R17)-、-N(R17)-S(O2)-、-N(R17)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R17)-、-N(R17)-C(O)-N(R18)-、-N(R17)-C(N(R17))-N(R18)-、-N(R17)-C(N(R17))-或-N(R17)-S(O2)-N(R18)-，其中R17和R18相同或不同地各自独立地是氢原子或-(C1-C6)-烷基，R16为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C1-C3)-氟代烷基；-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中所述芳基未被取代或独立的被R8单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中所述杂环未被取代或独立的被R8单、二或三取代，R2和R3与其所连接的碳原子一起构成3-6元环烷基环，该环未被取代或独立的被R8单、二或三取代，或R2和R3与其所连接的碳原子一起构成3-6元杂环烷基，该杂环烷基未被取代或独立的被R10单、二或三取代，且Z为-N(R26)-(C(R24)(R25))m-CN基团，其中R26为氢原子、-(C1-C4)-烷基或-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；R24和R25相同或不同地各自独立地是氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基；-(C1-C3)-氟代烷基；-(C1-C4)-亚烷基-R15-R16；-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中所述芳基未被取代或独立的被R8单、二或三取代；-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中所述杂环未被取代或独立的被R8单、二或三取代；且m为整数1、2或3，R24和R25与其所连接的碳原子一起构成3-6元环烷基环，该环未被取代或独立的被R10或氟单、二或三取代，或者R24和R25与其所连接的碳原子一起构成3-6元杂环烷基，该杂环烷基未被取代或独立的被R10或氟单、二或三取代。