[发明专利]用作腺苷A2A受体激动剂的嘌呤衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的嘌呤衍生物或其立体异构体或可药用盐，其中R¹、R²和R³如本文所定义。该化合物可用于治疗由腺苷A_2A受体活化介导的病症，尤其炎性或阻塞性气道疾病。本发明还涉及包含嘌呤衍生物作为活性成分的药物组合物和制备这些化合物的方法。

主权项

1.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其中R¹ 选自NH-C₁-C₈-烷基、NHC(O)C₁-C₈羟基烷基、NHC(O)C₁-C₈氨基烷基、NHCO₂C₁-C₈-烷基、NHCO₂C₂-C₈羟基烷基、NHC(O)-含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3-至12-元杂环，该基团任选被C₁-C₈-烷基取代；NHC(O)-C₆-C₁₀-芳基，任选被C₁-C₈-烷基或O-C₁-C₈-烷基取代；NH-C₁-C₈-烷氧基羰基，任选被C₆-C₁₀-芳基取代，和NHC(O)-C₁-C₈-烷基，任选被卤代、OH、C₁-C₈-烷基、COOH或C₁-C₈-烷氧基羰基取代；R² 是C₁-C₈-烷基，被以下基团取代：OH、卤素、任选被OH、SO₂R¹⁰、SC₁-C₈-烷基、CN、卤素、O-C₇-C₁₄-芳烷基或O-C₁-C₈-烷基取代C₆-C₁₀-芳基；C₃-C₁₅-碳环基团，任选被O-C₇-C₁₄芳烷基、C₃-C₁₅-碳环基团、O-C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基或C₁-C₈-烷基取代；O-C₁-C₈-烷基；-SO₂-C₁-C₈-烷基；含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团取代；C₇-C₁₄芳烷基；或任选被O-C₇-C₁₄芳烷基取代的C₆-C₁₄-芳基，或R² 是C₃-C₁₅-碳环基团，任选被O-C₇-C₁₄芳烷基、C₃-C₁₅-碳环基团、O-C₁-C₈-烷基或C₁-C₈-烷基取代，或R² 是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被以下取代：含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团；C₇-C₁₄芳烷基；或任选被O-C₇-C₁₄芳烷基取代的C₆-C₁₄-芳基；R³ 是氢、卤代、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基或C₁-C₈-烷氧基羰基，或R³ 是氨基，任选被C₃-C₈-环烷基取代，C₃-C₈-环烷基任选被氨基、羟基、C₇-C₁₄-芳烷氧基、-SO₂-C₆-C₁₀-芳基或-NH-C(＝O)-NH-R^3c取代，或R³ 是被以下取代的氨基：R^3a、-R^3a-C₇-C₁₄-芳烷基或任选被OH、C₁-C₈-烷基或C₁-C₈-烷氧基羰基取代的C₅-C₁₅-碳环基团，或R³ 是任选被R^3b取代的氨基羰基，或R³ 是任选被以下取代的C₁-C₈-烷基氨基：OH、R^3b、氨基、二(C₁-C₈-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C₁-C₈-烷基、-NH-SO₂-C₁-C₈-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R^3c、-NH-C(＝O)-NH-C₁-C₈-烷基-R^3b、C₅-C₁₅-碳环基团或任选被C₆-C₁₀-芳基氧基取代的C₆-C₁₀-芳基，或R³ 是C₁-C₈-烷基氨基羰基或C₃-C₈-环烷基氨基-羰基，任选被氨基、C₁-C₈-烷基氨基、二(C₁-C₈-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R^3d取代，或R³ 是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被0-3个R⁴取代；R^3a和R^3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基羰基、OH-C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、氨基-C₁-C₈-烷基、氨基(OH)C₁-C₈-烷基和任选被氨基羰基取代的C₁-C₈-烷氧基；R^3c 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团，其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代；R^3d 独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述5或6元杂环任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基磺酰基、氨基羰基、C₁-C₈-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C₁-C₈-烷氧基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述环也任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基磺酰基、氨基羰基、C₁-C₈-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C₁-C₈-烷氧基；R⁴ 选自OH；C₁-C₈-烷基，任选被以下取代：OH、C₁-C₈-烷氧基、任选被OH、O-C₁-C₈-烷基、卤素C₆-C₁₀-芳基或O-C₆-C₁₀-芳基取代的C₇-C₁₄-芳烷基；C₁-C₈-烷氧基；C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代；O-C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代；NR^4aR^4b；NHC(O)R^4c；NHS(O)₂R^4d；NHS(O)₂R^4e；NR^4fC(O)NR^4eR^4h；NR^4fC(O)NR^4gR^4h；NR⁴ⁱC(O)OR^4j；C₁-C₈-烷基羰基；C₁-C₈-烷氧基羰基；二(C₁-C₈-烷基)氨基羰基；COOR^4k；C(O)R^4l；NHC(O)R^4q；NHC(＝NR^4m)N(R⁴ⁿ)R^4o；和任选被COOR^4p取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^4a、R^4c、R^4f、R^4h和R⁴ⁱ独立地是H、C₁-C₈-烷基或C₆-C₁₀-芳基；R^4b 是H；C₁-C₈-烷基；C₆-C₁₀-芳基；或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R⁵取代；R^4d、R^4e和R^4j独立地是C₁-C₈-烷基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R⁵取代；R^4g 是C₁-C₈-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO₂R¹⁰、CN或0-3个R⁵取代，或R^4g 是C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基、SO₂R¹⁰或卤素取代，或R^4g 是C₇-C₁₄-芳烷基，任选被以下取代：OH、O-C₁-C₈-烷基、卤素、C₆-C₁₀-芳基、SO₂R¹⁰、CN、-C(＝NH)NH₂或O-C₆-C₁₀-芳基，或R^4g 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R⁵取代；R^4k 是H、C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^4l 是C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基、NHR⁶或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^4m 是H或CN；R⁴ⁿ 是H或C₁-C₈烷基；R^4o 是H；C₁-C₈-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO₂R¹⁰、CN或0-3个R⁵取代；C₁-C₈-烷氧基；C₇-C₁₄-芳烷基，任选被OH、O-C₁-C₈-烷基、卤素C₆-C₁₀-芳基或O-C₆-C₁₀-芳基取代；C₁-C₈-烷氧基；C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基SO₂R¹⁰或卤素取代；R^4p 是H、C₁-C₈烷基或C₇-C₁₄-芳烷基；R^4q 是C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C(＝NH)NH₂或SO₂NH₂取代，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被以下取代：0-3个R⁵，或任选被0-3个R⁵取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R⁵ 选自OH；C₁-C₈-烷基，任选被OH、CN、SO₂R¹⁰或卤素取代；C₇-C₁₄-芳烷基，任选被OH、O-C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基或O-C₆-C₁₀-芳基取代；C₁-C₈-烷氧基；C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代；O-C₆-C₁₀-芳基，任选被以下取代：OH、C₁-C₈-烷基；O-C₁-C₈-烷基，任选被卤素取代；NR^5aR^5b、NHC(O)R^5c、NHS(O)₂R^5d、NHS(O)₂R^5e、NR^5fC(O)NR^5gR^5h、NR⁵ⁱC(O)OR^5j、C₁-C₈-烷基羰基、C₁-C₈-烷氧基羰基、二(C₁-C₈-烷基)氨基羰基、COOR^5k、C(O)R^5l；任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基、卤素或SO₂R¹⁰取代的C(O)-C₆-C₁₀-芳基；C(O)NHR^5m，和任选被0-3个R⁷取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12-元杂环基团；R^5a、R^5b、R^5c、R^5f、R^5h和R⁵ⁱ独立地是H、C₁-C₈-烷基或C₆-C₁₀-芳基；R^5d、R^5e、R^5g、R^5j和R^5m独立地是C₁-C₈-烷基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR⁸取代；R^5k 是H、C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^5l 是C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR⁹取代；R⁶ 是COOR^6a，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR^6b取代；R^6a、R^6b、R⁷、R⁸和R⁹选自H、C₁-C₈-烷基和C₇-C₁₄-芳烷基；且R¹⁰ 是C₁-C₈-烷基，任选被以下取代：卤素，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代的C₆-C₁₀-芳基；或NR^4aR^4b。