[发明专利]新的联芳基苯并咪唑衍生物以及包含该衍生物的药物组合物

摘要

本发明的联芳基苯并咪唑衍生物对HEK细胞中的钙内向通量具有优异的抑制作用，由此证实对香草酸受体具有强的拮抗作用。另外，其还具有优异的镇痛作用，由此可用于预防或者治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病神经病变、神经性疾病、神经性皮炎、中风、膀胱超敏反应、肠易激综合征、如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病的呼吸疾病、烧伤、牛皮癣、骚痒、呕吐、对皮肤、眼睛和粘膜的刺激、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病、和炎性疾病。

主权项

1、式1的联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体，<式1>其中，R¹是氢或(CR^aR^a′)_mR^b；m是0、1或2的整数；R^a和R^a′分别独立地是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；NH(C_1～6烷基)；N(C_1～6烷基)₂；具有1—8个碳原子的烷氧基；未取代或被一个或多个R^c取代的具有1—8个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rc取代的具有2—8个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个R^c取代的苯基；或未取代或被一个或多个R^c取代的苄基；R^b是氢；羟基；未取代或被一个或多个R^c取代的具有1—6个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个R^c取代的苯基；或未取代或被一个或多个R^c取代的苄基；R^c是卤素；氰基；硝基；叠氮化物；苯基；苄基；C(＝O)R^d；C(＝O)OR^d；C(＝O)NR^dR^d′；OR^d；OC(＝O)R^e；OC(＝O)OR^e；OC(＝O)NR^dR^d′；OC_1～6烷基OR^d；OC_1～6烷基NR^dR^d′；SR^d；S(＝O)R^e；S(＝O)₂R^e；S(＝O)₂NR^dR^d′；CR^d＝NR^d′；NR^dR^d′；NR^dC(＝O)R^e；NR^dC(＝O)OR^e；NR^dC(＝O)NR^d′R^d＂；NR^dC(＝NR^d′)NR^d＂R^d″′；NR^dS(＝O)₂R^e；NR^dOR^d′；NR^dC_1～6烷基NR^d′R^d＂；或NR^dC_1～6烷基OR^d′；R^d、R^d′、R^d＂和R^d″′分别独立地是氢或R^e；R^e是未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苯基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)，和N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苄基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)，和N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有1—6个碳原子的烷基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)，和N(C_1～4烷基)₂；或磷酸；R²是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1—8个碳原子的烷氧基；具有1—6个碳原子的卤代烷基；具有1—6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有1—10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有2—10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有2—10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有3—10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有8—14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有3—10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有8—14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有3—7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有7—10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的苯基；未取代或被一个或多个R^f取代的萘基；未取代或被一个或多个R^f取代的苄基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有5—10个碳原子的杂芳基；C(＝O)R^d；C(＝O)OR^d；C(＝O)NR^dR^d′；OR^d；OC(＝O)R^e；OC(＝O)OR^e；OC(＝O)NR^dR^d′；OC_1～6烷基OR^d；OC_1～6烷基NR^dR^d′；SR^d；S(＝O)R^e；S(＝O)₂R^e；S(＝O)₂NR^dR^d′；CR^d＝NR^d′；NR^dR^d′；NR^dC(＝O)R^e；NR^dC(＝O)OR^e；NR^dC(＝O)NR^d′R^d＂；NR^dC(＝NR^d′)NR^d＂R^d″′；NR^dS(＝O)₂R^e；NR^dOR^d′；NR^dC_1～6烷基NR^d′R^d＂；或NR^dC_1～6烷基OR^d′；R^f是具有1—6个碳原子的烷基；具有2—6个碳原子的烯基；具有2—6个碳原子的炔基；具有1—6个碳原子的卤代烷基；具有1—6个碳原子的卤代烷氧基；卤素；叠氮化物；硝基；氰基；苯基；苄基；C(＝O)R^d；C(＝O)OR^d；C(＝O)NR^dR^d′；OR^d；OC(＝O)R^e；OC(＝O)OR^e；OC(＝O)NR^dR^d′；OC_1～6烷基OR^d；OC_1～6烷基NR^dR^d′；SR^d；S(＝O)R^e；S(＝O)₂R^e；S(＝O)₂NR^dR^d′；CR^d＝NR^d′；NR^dR^d′；NR^dC(＝O)R^e；NR^dC(＝O)OR^e；NR^dC(＝O)NR^d′R^d＂；NR^dC(＝NR^d′)NR^d＂R^d＂；NR^dS(＝O)₂R^e；NR^dOR^d′；NR^dC_1～6烷基NR^d′R^d＂；或NR^dC_1～6烷基OR^d′；A是(CR^gR^g′)_pZ或Z(CR^gR^g′)_p；p是0、1或2的整数；Z是C(＝O)；C(＝O)O；C(＝O)NR^d；C(＝NR^d)；C(＝NR^d)NR^d′；C(＝O)C_1～6烷基C(＝O)；C(＝O)C_1～6烷基O；C(＝O)C_1～6烷基S；C(＝O)C_1～6烷基S(＝O)₂；C(＝O)C_1～6烷基NR^d；O；OC(＝O)；OC(＝O)NR^d；OC(＝O)NR^dS(＝O)₂；OC_1～6烷基C(＝O)；OC_1～6烷基O；OC_1～6烷基S；OC_1～6烷基S(＝O)₂；OC_1～6烷基NR^d；S；SC_1～6烷基C(＝O)；SC_1～6烷基O；SC_1～6烷基S；SC_1～6烷基S(＝O)₂；SC_1～6烷基NR^d；S(＝O)；S(＝O)₂；S(＝O)₂NR^d；S(＝O)₂NR^dC(＝O)；S(＝O)₂NR^dC(＝O)O；S(＝O)₂NR^dC(＝O)NR^d′；S(＝O)₂C_1～6烷基C(＝O)；S(＝O)₂C_1～6烷基O；S(＝O)₂C_1～6烷基S；S(＝O)₂C_1～6烷基S(＝O)₂；S(＝O)₂C_1～6烷基NR^d；NR^d；NR^dC(＝O)；NR^dC(＝O)O；NR^dC(＝O)NR^d′；NR^dC(＝NR^d′)NR^d＂；NR^dS(＝O)₂；NR^dS(＝O)₂NR^d′；NR^dC_1～6烷基C(＝O)；NR^dC_1～6烷基O；NR^dC_1～6烷基S；NR^dC_1～6烷基S(＝O)₂；或NR^dC_1～6烷基NR^d′；R^g和R^g′分别独立地是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；NH(C_1～6烷基)；N(C_1～6烷基)₂；具有1—8个碳原子的烷氧基；未取代或被一个或多个R^c取代的具有1—8个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个R^c取代的具有2—8个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个R^c取代的苯基；或未取代或被一个或多个R^c取代的苄基；R³是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1—8个碳原子的烷氧基；具有1—6个碳原子的卤代烷基；具有1—6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有1—10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有2—10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有2—10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有3—10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有8—14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有3—10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有8—14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有3—7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个R^f取代的具有7—10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的苯基；未取代或被一个或多个R^f取代的萘基；未取代或被一个或多个R^f取代的苄基；或未取代或被一个或多个R^f取代的具有5—10个碳原子的杂芳基；Q¹是N或CR⁴；Q²是N或CR⁵；Q³是N或CR^5′；Q⁴是N或CR^4′；Q⁵是N或CR⁶；Q⁶是N或CR⁷；Q⁷是N或CR^6′；Q⁸是N或CR^7′；W是N或CR⁸；X是N或CR^8′；R⁴、R^4′、R⁵、R^5′、R⁶、R^6′、R⁷和R^7′彼此相同或不同，并且分别独立地代表氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1—8个碳原子的烷氧基；具有1—6个碳原子的卤代烷基；具有1—6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有1—10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有2—10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有2—10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有3—10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有8—14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有3—10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有8—14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有3—7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有7—10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的苯基；未取代或被一个或多个R^h取代的萘基；未取代或被一个或多个R^h取代的苄基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有5—10个碳原子的杂芳基；C(＝O)Rⁱ；C(＝O)ORⁱ；C(＝O)NRⁱR^i′；ORⁱ；OC(＝O)R^j；OC(＝O)OR^j；OC(＝O)NRⁱR^i′；OC_1～6烷基ORⁱ；OC_1～6烷基NRⁱR^i′；SRⁱ；S(＝O)R^j；S(＝O)₂R^j；S(＝O)₂NRⁱR^i′；CRⁱ＝NR^i′；NRⁱR^i′；NR_iC(＝O)R^j；NRⁱC(＝O)OR^j；NRⁱC(＝O)NR^i′R^i＂；NRⁱC(＝NR^i′)NR^i＂R^i″′；NRⁱS(＝O)₂R^j；NRⁱOR^i′；NRⁱC_1～6烷基NR^i′R^i＂；NRⁱC_1～6烷基ORⁱ；R⁴和R⁵、或R^4′和R^5′两个基团可形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的单环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；R⁴和R⁵、或R^4′和R^5′两个基团可形成6-、7-、8-、9-、10-或11-元饱和、部分饱和或不饱和的二环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；R⁶和R⁷、或R^6′和R^7′两个基团可形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的单环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；或R⁶和R⁷、或R^6′和R^7′两个基团可形成6-、7-、8-、9-、10-或11-元饱和、部分饱和或不饱和的二环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；R^h是具有1—6个碳原子的烷基；具有2—6个碳原子的烯基；具有2—6个碳原子的炔基；具有3—8个碳原子的环烷基；具有5—8个碳原子的环烯基；具有3—5个碳原子的杂环烷基；具有1—6个碳原子的卤代烷基；具有1—6个碳原子的卤代烷氧基；卤素；叠氮化物；硝基；氰基；苯基；苄基；C(＝O)Rⁱ；C(＝O)ORⁱ；C(＝O)NRⁱR^i′；ORⁱ；OC(＝O)R^j；OC(＝O)OR^j；OC(＝O)NRⁱR^i′；OC_1～6烷基ORⁱ；OC_1～6烷基NRⁱR^i′；SRⁱ；S(＝O)R^j；S(＝O)₂R^j；S(＝O)₂NRⁱR^i′；CRⁱ＝NR^i′；NRⁱR^i′；NRⁱC(＝O)R^j；NRⁱC(＝O)OR^j；NR^dC(＝O)NRⁱR^i′；NRⁱC(＝NR^i′)NR^i＂R^i″′；NRⁱS(＝O)₂R^j；NRⁱOR^i′；NRⁱC_1～6烷基NR^i′R^i＂；NRⁱC_1～6烷基OR^i′；Rⁱ、R^i′、R^i＂和R^i″′分别独立地是氢或R^j；R^j是未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苯基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)以及N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苄基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)以及N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有1—6个碳原子的烷基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)以及N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有2—6个碳原子的烯基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)以及N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有2—6个碳原子的炔基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)以及N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有3—8个碳原子的环烷基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)以及N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有5—8个碳原子的环烯基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)以及N(C_1～4烷基)₂；未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有3—5个碳原子的杂环烷基：羟基，卤素，具有1—4个碳原子的烷基，具有1—3个碳原子的卤代烷基，具有1—4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C_1～4烷基)和N(C_1～4烷基)₂；或磷酸；R⁸和R^8′彼此相同或不同，并且分别独立地代表氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1—8个碳原子的烷氧基；具有1—6个碳原子的卤代烷基；具有1—6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有1—10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有2—10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有2—10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有3—10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有8—14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有3—10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有8—14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有3—7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有7—10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个R^h取代的苯基；未取代或被一个或多个R^h取代的萘基；未取代或被一个或多个R^h取代的苄基；未取代或被一个或多个R^h取代的具有5—10个碳原子的杂芳基；C(＝O)Rⁱ；C(＝O)ORⁱ；C(＝O)NRⁱR^i′；ORⁱ；OC(＝O)R^j；OC(＝O)OR^j；OC(＝O)NRⁱR^i′；OC_1～6烷基ORⁱ；OC_1～6烷基NRⁱR^i′；SRⁱ；S(＝O)R^j；S(＝O)₂R^j；S(＝O)₂NRⁱR^i′；CRⁱ＝NR^i′；NRⁱR^i′；NRⁱC(＝O)R^j；NRⁱC(＝O)OR^j；NRⁱC(＝O)NR^i′R^i＂；NRⁱC(＝NR^i′)NR^i＂R^i″′；NRⁱS(＝O)₂R^j；NRⁱOR^i′；NRⁱC_1～6烷基NR^i′R^i＂；NRⁱC_1～6烷基ORⁱ；R⁸和R^8′两个基团可形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的单环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；或R⁸和R^8′两个基团可形成6-、7-、8-、9-、10-或11-元饱和、部分饱和或不饱和的二环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子。