[发明专利]N末端经修饰的GLP-1受体调节剂

摘要

本发明提供新的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体调节剂，其具有类似于或优于天然GLP-1肽的生物活性，因而可用于治疗或预防与GLP活性相关的疾病或病症。所述化合物包括经化学修饰的肽，其不但可在II型糖尿病中刺激胰岛素的分泌，而且还产生其它有益的促胰岛素响应。这些合成的肽GLP-1受体调节剂对溶蛋白性裂解表现出提高的稳定性，这使它们成为理想的用于口服或肠胃外给药的治疗候选物。本发明的肽在糖尿病的功效模型中显示出期望的药物动力学性质和期望的效能。

主权项

1.经分离的多肽，其包含式I的序列：X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-X_aa10-X_aa11式I其中X_aa1为包含咪唑环基团或噻唑环基团的天然存在或非天然存在的氨基酸，诸如组氨酸或噻唑基丙氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选经氢或一个或多个烷基或一个或多个卤素取代；其中所述氨基酸的游离氨基任选经羟基或烷氧基代替，或任选经烷基、酰基、苯甲酰基、烷基氧基羰基、甲氧羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、芳烷基氨甲酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基或杂芳基磺酰基取代；且其中X_aa1的氨基任选不存在，使得X_aa1为组氨酸的脱氨基酸或噻唑基丙氨酸的脱氨基酸，其中任何碳原子任选经烷基、卤素或羟基取代；X_aa2为选自以下的天然存在或非天然存在的氨基酸：α-氨基-异丁酸(Aib)、L-丙氨酸、D-丙氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、L-脯氨酸、(S)-α-甲基-脯氨酸(α-Me-Pro)、L-氮杂环丁烷-2-羧酸(Azt)、(S)-α-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸(α-Me-Azt)、L-缬氨酸及(R)-或(S)-异缬氨酸，且其中所述氨基酸的碳原子任选经烷基或卤素中的一个或多个取代；X_aa3为含有包含羧酸基团的氨基酸侧链的天然存在或非天然存在的氨基酸，诸如天冬氨酸或谷氨酸；且其中所述氨基酸的任何碳原子任选经烷基或卤素中的一个或多个取代；X_aa4为甘氨酸；X_aa5为选自以下的天然存在或非天然存在的氨基酸：L-苏氨酸、L-别苏氨酸、L-丝氨酸、L-正缬氨酸及L-正亮氨酸；且其中所述氨基酸的任何碳原子任选经烷基或卤素中的一个或多个取代；X_aa6为包含经二取代的α碳的天然存在或非天然存在的氨基酸；其中所述氨基酸的侧链之一含有芳环或杂芳环，例如α-甲基-苯基丙氨酸、α-甲基-2-氟苯基丙氨酸及α-甲基-2，6-二氟苯基丙氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选经一个或多个烷基取代；且其中所述氨基酸的任何碳原子任选经一个或多个卤素取代；X_aa7为包含经羟基取代的氨基酸侧链的天然存在或非天然存在的氨基酸，诸如L-苏氨酸或L-别苏氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选经烷基或卤素中的一个或多个取代；X_aa8为选自以下的天然存在或非天然存在的氨基酸：L-丝氨酸、L-组氨酸及L-天冬酰胺；其中所述氨基酸的一个或多个碳原子任选经烷基或卤素中的一个或多个取代；X_aa9为含有包含羧酸基团的氨基酸侧链的天然存在或非天然存在的氨基酸，诸如L-天冬氨酸或L-谷氨酸；其中所述氨基酸的一个或多个碳原子任选经烷基或卤素中的一个或多个取代；X_aa10为式II、III或IV的天然存在或非天然存在的氨基酸：式II                       式III式IV其中R₃、R₄及R₆各自选自氢、烷基、甲基、乙基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、甲氧基、芳基氧基、羧酰胺基团、经取代的羧酰胺基团、烷基酯基团、芳基酯基团、烷基磺酰基及芳基磺酰基；且其中X₁、X₂、X₃、X₄及X₅各自为C或N，其限制条件为X₁、X₂、X₃、X₄及X₅中的至少一个为N；X_aa11为式IIa、IIIa或IVa的天然存在或非天然存在的氨基酸：式IIa                      式IIIa式IVa其中所述氨基酸的C末端羰基碳与氮连接形成羧酰胺(NH₂)、烷基羧酰胺(NHR₁)或二烷基羧酰胺(NR₁R₂)；其中R₁及R₂各自为烷基或芳基烷基；其中R_3a、R_4a及R_6a各自选自氢、烷基、芳基、杂环基、杂芳基、卤素、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、甲氧基、芳基氧基、羧酰胺基团、经取代的羧酰胺基团、烷基酯基团、芳基酯基团、烷基磺酰基及芳基磺酰基；其中R₇选自氢、甲基及乙基；其中X₁、X₂、X₃、X₄及X₅各自为C或N，其限制条件为X₁、X₂、X₃、X₄及X₅中的至少一个为N；且其中当X_aa10为式II的氨基酸时，X_aa11不是式IIa的氨基酸。