[发明专利]喹啉化合物和使用方法

摘要

本发明公开式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、盐和药学上可接受的前药用于抑制受体酪氨酸激酶和治疗由此介导的过度增殖性疾病。使用式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐用于体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类疾病或相关病理病症的方法。

主权项

1.一种具有式I的化合物：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和盐，其中：R¹、R²和R⁴独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、-(CR¹⁴R¹⁵)_tNR¹⁰R¹¹、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-C(＝O)NR¹²(CR¹⁴R¹⁵)_tNR¹⁰R¹¹、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(＝Y)R¹¹、-NR¹⁰C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、OC(＝Y)R¹⁰、OC(＝Y)OR¹⁰、OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、-P(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(＝Y)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂R¹⁰、＝NR¹⁰、-OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_t-NR¹²C(＝O)(CR¹⁴R¹⁵)NR¹⁰R¹¹和(CR¹⁴R¹⁵)_t-NR¹⁰R¹¹的基团任选取代，条件是R¹和R²中至少一个不为H；L为C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个独立地选自R⁴和R¹⁰的基团任选取代，条件是L不为萘基；R⁵为-C(＝Y)R¹³、-C(＝Y)NR¹⁰R¹³、-NR¹⁰R¹³、-NR¹⁰C(＝Y)R¹³、-NR¹⁰C(＝Y)OR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁰、-NR¹²C(＝Y¹)(CR¹⁴R¹⁵)C(＝Y²)NR¹⁰R¹¹、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个独立地选自氧代、F、Cl、Br、I、SO₂R^c、CN、OR^a、(CH₂)_n-NR^aR^b、C(＝O)NR^aR^b、C(＝O)R^a、CR^aC(＝O)R^b、NHSO₂R^c、CF₃、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、(CH₂)_n-(C₆-C₂₀芳基)、(CH₂)_n-环烷基、(CH₂)_n-环烷基、CH(OH)-芳基、CH(CO₂CH₃)芳基和(CH₂)_n-(C₁-C₂₀杂芳基)的基团任选取代，并且其中一个或多个基团中的任何芳基或杂芳基被一个或多个R^d任选取代；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个独立地选自以下的基团任选取代：F、Cl、Br、I、SO₂R^c、CN、OR^a、NR^aR^b、C(＝O)NR^aR^b、CR^aC(＝O)R^b、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₃-C₁₂碳环基、被C₁-C₆烷基、CH₂OH或SO₂Me任选取代的C₂-C₂₀杂环基，C₆-C₂₀芳基和被C₁-C₆烷基任选取代的C₁-C₂₀杂芳基，或者R¹⁰和R¹¹与它们连接的氮一起任选地形成任选地含有一个或多个另外的选自N、O或S的环原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的C₃-C₂₀杂环，其中所述杂环被一个或多个独立地选自氧代、(CH₂)_nOR^a、NR^aR^b、CF₃、F、Cl、Br、I、SO₂R^a、C(＝O)R^a、NR¹⁰C(＝Y)R¹¹、C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基的基团任选取代；R¹³为H、C₁-C₆烷基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-环烷基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-杂环基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-芳基、-(CR¹⁴R¹⁵)_n-杂芳基、(CR¹⁴R¹⁵)_n-O-(CR¹⁴R¹⁵)_m-芳基、(CR¹⁴R¹⁵)-N(SO₂R^a)-(CR¹⁴R¹⁵)R¹¹、(CR¹⁴R¹⁵)_n-杂环基-(CR¹⁴R¹⁵)_t-芳基或(CR¹⁴R¹⁵)-NR¹⁰C(＝O)芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、I、氧代、SO₂R^c、CN、OR^a、C(＝O)R^a、C(＝O)OR^a、NR^aR^b、NR^aC(＝O)R^b、O-(CH₂)-芳基、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基的基团任选取代；每一个R¹⁴和R¹⁵独立地为H、C₁-C₁₂烷基或(CH₂)_t-芳基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C₃-C₁₂碳环，或者R¹⁰和R¹⁵与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C₂-C₁₂杂环，或者R¹⁴为不存在并且R¹⁰和R¹⁵与它们连接的原子一起形成5-6元杂芳基环，或者R¹²和R¹⁴与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C₂-C₁₂杂环；R^a和R^b独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个烷基任选取代；R^c为C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基，其中所述烷基和芳基被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、I、OR^a和C(＝O)NR^aR^b的基团任选取代；R^d为F、Cl、Br、I、CF₃、SO₂R^c、CN、OR^a、NR^aR^b、C(＝O)NR^aR^b、CR^aC(＝O)R^b、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈链炔基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基；Y、Y¹和Y²独立地为O或S；t为1、2、3、4、5或6；和n和m独立地为0、1、2、3、4、5或6。