[发明专利]取代的双环和三环凝血酶受体拮抗剂

摘要

公开了式(I)的取代的双环和三环改性喜巴辛衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中表示任选的双键，且其中E_n、F_n、G_n、Z_n、J_n、X、R³、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R³²、R³³、B和Het为本文中所定义；以及公开了含有所述化合物的药物组合物，以及通过给予所述化合物治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。还要求保护与其它药剂的联合疗法。

主权项

1.结构式I表示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：其中：根据化合价要求所允许而表示双键或单键；限制条件为当与R¹⁰或R¹¹连接的碳为双键的一部分时，R¹⁰或R¹¹不存在；B为-(CH₂)_n3-、-(CH₂)-O-、-(CH₂)S-、-(CH₂)-NR⁶-、-C(O)NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-(CH₂)_n4CR¹²＝CR^12a(CH₂)_n5-或-(CH₂)_n4C≡C(CH₂)_n5-，其中n₃为0-5，n₄和n₅独立地为0-2，R¹²和R^12a独立地选自氢、烷基和卤素；E、F、G、Z和J独立地选自以下基团：--N(R¹)-、NR²、-(CR¹R²)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和限制条件为E、F、G、Z和J的选择不产生相邻的氧原子或硫原子，且所述氧原子、氮原子或硫原子之间存在至少一个碳原子；X为-CH-或各n为0、1或2，限制条件为n变量不能全部为0；Het为具有5至14个原子的单环、双环或三环杂芳基，所述原子包含1至13个碳原子和1至4个独立地选自N、O及S的杂原子，限制条件为该杂芳基中不存在相邻的氧原子或硫原子，其中环氮可与烷基形成N-氧化物或季铵基团，其中Het基团通过碳原子环成员与B连接，且其中该Het基团被1至4个部分W取代，其中各W独立地选自以下各基团：氢；烷基；氟代烷基；二氟代烷基；三氟代烷基；卤代烷基；二卤代烷基；三卤代烷基；环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的环烷基；杂环烷基；被烷基、烯基或炔基取代的杂环烷基；R²¹-芳基烷基；R²¹-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯氧基；卤素；-NR⁴R⁵；-SH；-CN；-OH；-C(O)OR¹⁷；-COR¹⁶；-OS(O₂)CF₃；-CH₂OCH₂CF₃；烷硫基；-C(O)NR⁴R⁵；-OCHR⁶-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR¹⁶；-NHSO₂R¹⁶；联苯基；-OC(R⁶)₂COOR⁷；-OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵；被烷基、氨基或-NHC(O)OR¹⁷取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代的芳基：烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-SR¹³；或任选被以下基团取代的烷基：-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹、-CONR¹R²杂芳基、羟烷基、烷基、-S(O)₂-烷基、-C(O)NR⁴R⁵或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地与亚甲二氧基形成环；R¹和R²独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、二氟代烷基、三氟代烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、胺、氨基烷基、芳基、硫羟基、CN和硫代烷基；或当与氮连接时，R¹与R²一起形成具有1至3个杂原子的4至10个原子的单环或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和限制条件为S与O环原子彼此不相邻，其中所述杂环未经取代或被一或多个独立地选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；R³为R¹、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷基氧基、烯氧基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧基或硫代烷氧基；R⁶为氢、烷基或苯基；R⁷为氢或烷基；各R¹³独立地选自以下基团：氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n6为0-4；各R¹⁴独立地选自以下基团：氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；其中R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基；或R⁴和R⁵同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R⁴及R⁵形成的环任选地被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或R¹³与R¹⁴一起形成具有3至6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2至5个碳环原子及1或2个选自O、S和N的杂环原子；R¹⁶独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；R^16a独立地选自由氢、烷基、苯基和苄基；R^16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R²²-O-C(O)-烷基-、环烷基、R²¹-芳基、R²¹-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R²¹-杂芳基、(R²¹-杂芳基)-烷基-、(R²¹-杂环烷基)-烷基-、R²⁸R²⁹N-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)O-烷基-、R²⁸OC(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸-C(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂-烷基-、HOS(O)₂-烷基-、(OH)₂P(O)₂-烷基-、R²⁸-S-烷基-、R²⁸-S(O)₂-烷基-或羟烷基；R¹⁷独立地选自氢、烷基、苯基和苄基；R¹⁸和R¹⁹为氢、烷基、芳基、R²¹-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)₂-烷基、-C(NH)NR¹R²或被一或两个部分取代的烷基，所述部分选自环烷基、卤素、羟基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-C(O)NR¹R²；或R¹⁸和R¹⁹连同与它们连接的氮形成4至10个原子的单环或双环杂环，其具有1至3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-C(O)-的杂环原子，限制条件为S和O原子彼此不相邻，所述环未经取代或被一或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²以及被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹或-CONR¹R²取代的烷基；R²¹为1至3个部分，且各R²¹独立地选自氢、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-NO₂、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基、NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-C(NH)-NH₂、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、-SR¹⁶、-SO₂NR⁴R⁵和-CONR⁴R⁵；或两个相邻的R²¹部分可形成亚甲二氧基；R²²为氢、烷基、苯基、苄基、-COR¹⁶、-CONR¹⁸R¹⁹、-COR²³、-S(O)R³¹、-S(O)₂R³¹、-S(O₂)NR²⁴R²⁵或-C(O)OR²⁷；R²³为其中R³⁵和R³⁶独立地选自氢、烷基和R³⁷取代的烷基，其中R³⁷选自HO-、HS-、CH₂S-、-NH₂、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或R²³为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1至3个选自以下基团的取代基取代的环烷基：烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹和-CONR¹R²；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O₂)R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²和-SO₃H取代的烷基；R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；R²⁷为1至3个部分，且各R²⁷选自由氢、烷基和环烷基；其中R²⁷任选地被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；R²⁸和R²⁹独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤代烷基；或R²⁸与R²⁹一起形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环；R³²和R³³独立地选自氢、R³⁴-烷基、R³⁴-烯基、R³⁴-炔基、R⁴⁰-杂环烷基、R³⁸-芳基、R³⁸-芳烷基、R⁴²-环烷基、R⁴²-环烯基、-OH、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHS(O)₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁷-烷氧基、R³⁷-烯氧基、R³⁷-炔氧基、R⁴⁰-杂环烷氧基、R⁴²-环烷氧基、R⁴²-环-烯氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；或R³²与R³³结合形成下述环结构Q：其中R⁹为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；Q为稠合的R-取代芳基、R-取代杂芳基、含有1至3个选自O、S、S(O)、S(O)₂和NR²²的杂原子的4至8个原子的R-取代杂环，限制条件为S与O彼此不能相邻；或Q为或其中R¹⁰和R¹¹独立地选自R¹和-OR¹，条件为当环Q为芳香环且带有R¹⁰和R¹¹的碳原子通过双键连接时，R¹⁰和R¹¹不存在；R为1至5个部分，且各R独立地选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR¹⁶、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-SOR¹⁶、-S(O₂)R¹⁶、-NR¹⁶COR^16a、-NR¹⁶C(O)OR^16a、-NR¹⁶CONR⁴R⁵、-NR¹⁶S(O₂)NR⁴R⁵、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；R³⁴为1至3个部分，且各R³⁴独立地选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R⁴⁷-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R³⁹-环烷基、R³⁹-环烯基、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHSO₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁴-烯氧基、R³⁴-炔氧基、R⁴⁰-杂环烷基氧基、R⁴²环烷基氧基、R⁴²-环烯基氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；R³⁸为1至3个部分，且各R³⁸独立地选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR⁴⁸、-CN、-C(O)NR⁴⁹R⁵⁰、-NR⁵¹C(O)R⁵²、-OR⁴⁸、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和R⁵²-杂芳基；或相邻环碳上的两个R³⁸基团形成稠合的亚甲二氧基；R³⁹为1至3个部分，且各R³⁹独立地选自氢、卤素和烷氧基；R⁴⁰为1至3个部分，且各R⁴⁰独立地选自氢、R⁴¹-烷基、R⁴¹-烯基和R⁴¹-炔基；R⁴¹为氢、-OH或烷氧基；R⁴²为1至3个部分，且各R⁴²独立地选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；R⁴³、R⁴⁴和R⁴⁵独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、R³⁸-芳基烷基、R⁴⁶-环烷基、R⁵³-环烷基烷基、R³⁸-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；R⁴⁶为氢、烷基、羟烷基或烷氧基；R⁴⁷为1至3个部分，且各R⁴⁷独立地选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF₃、羟烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH₂、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；R⁴⁸为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；R⁴⁹和R⁵⁰独立地选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基；或R⁴⁹与R⁵⁰一起为-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂-且连同与它们连接的氮形成环；R⁵¹和R⁵²独立地选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基；或基团-NR³⁹C(O)R⁴⁰中的R⁵¹与R⁵²连同其所连接的氮原子形成具有5至8个环成员的环状内酰胺；R⁵³为氢、烷氧基、-SOR¹⁶、-SO₂R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及R⁵⁴选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-CONR¹R²的取代基取代的环烷基；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基；烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫代烷基；和被1至3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰脲的取代基取代的烷基。