[发明专利]作为A2A受体激动剂的腺苷衍生物

摘要

式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其中A、U¹、U²、R^1a、R^1b、R²和R³具有本说明书中所指出的含义，式(I)化合物可用于治疗由腺苷A2A受体活化介导的病症，尤其炎性或阻塞性气道疾病。还描述了包含所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。

主权项

1.式(I)化合物，或其立体异构体或可药用盐：其中U₁和U₂独立地选自CH₂和O，条件是，当U₁是O时，R^1a不是N-键合的取代基，且当U₂是O时，R^1b不是N-键合的取代基；R¹和R^1b独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团，该基团任选地被氧代、O-C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基、R^1c或任选地被OH取代的C₁-C₈-烷基所取代，或者R¹和R^1b独立地选自-NR⁴R⁴、-NR⁵-C₁-C₈-烷基羰基、-NR⁵-C₃-C₈-环烷基羰基、-NR⁵SO₂-C₁-C₈-烷基、-NR⁵-C₇-C₁₄-芳烷基羰基和任选地被R^1c取代的-NR⁵C(＝O)-C(＝O)-NR⁵-C₁-C₈-烷基，或者R^1a和R^1b独立地选自NR⁴-C₁-C₈-烷基、NR⁵C(O)C₁-C₈-羟基烷基、NR⁵CO₂C₁-C₈-烷基和NR⁵CO₂C₂-C₈-羟基烷基，或者R^1a和R^1b独立地选自C₁-C₈-羟基烷基、CH₂-O-C₁-C₈-烷基、C(O)-O-C₁-C₈-烷基、C(O)NR⁵R⁵和C(O)-NH-C₁-C₈-烷基；R^1c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环，所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基磺酰基、氨基羰基、C₁-C₈-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C₁-C₈-烷基所取代；R²是C₁-C₈-烷基，其任选地被下列基团取代：OH；卤素；任选地被OH、SO₂R¹⁰、SC₁-C₈-烷基、CN、卤素、O-C₇-C₁₄-芳烷基或O-C₁-C₈-烷基取代的C₆-C₁₀-芳基；任选地被O-C₇-C₁₄-芳烷基、C₃-C₁₅-碳环基团、O-C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基或C₁-C₈-烷基取代的C₃-C₁₅-碳环基团；O-C₁-C₈-烷基；-SO₂-C₁-C₈-烷基；含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团，该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C₇-C₁₄-芳烷基或任选地被O-C₇-C₁₄-芳烷基取代的C₆-C₁₄-芳基所取代，或者R²是任选地被O-C₇-C₁₄-芳烷基、C₃-C₁₅-碳环基团、O-C₁-C₈-烷基或C₁-C₈-烷基取代的C₃-C₁₅-碳环基团，或者R²是含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团，该基团任选地被含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C₇-C₁₄-芳烷基或任选地被O-C₇-C₁₄-芳烷基取代的C₆-C₁₄-芳基所取代；R³是氢、卤素、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基或C₁-C₈-烷氧基羰基，或R³是氨基，其任选被C₃-C₈-环烷基取代，所述C₃-C₈-环烷基任选被氨基、羟基、C₇-C₁₄-芳烷基氧基、-SO₂-C₆-C₁₀-芳基或-NH-C(＝O)-NH-R^3c取代，或者R³是被R^3a、-R^3a-C₇-C₁₄-芳烷基或C₅-C₁₅-碳环基团取代的氨基，所述C₅-C₁₅-碳环基团任选被OH、C₁-C₈-烷基或C₁-C₈-烷氧基羰基取代，或者R³是任选被R^3b取代的氨基羰基，或者R³是C₁-C₈-烷基氨基，其任选被以下基团取代：OH、R^3b、氨基、二(C₁-C₈-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C₁-C₈-烷基、-NH-SO₂-C₁-C₈-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R^3c、-NH-C(＝O)-NH-C₁-C₈-烷基-R^3b、C₅-C₁₅-碳环基团或任选被C₆-C₁₀-芳氧基取代的C₆-C₁₀-芳基，或者R³是C₁-C₈-烷基氨基羰基或C₃-C₈-环烷基氨基-羰基，它们任选被氨基、C₁-C₈-烷基氨基、二(C₁-C₈-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R^3d取代，或者R³是含有1至4个环氮原子并任选含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团，该基团任选被0-3个R⁴取代；R^3a和R^3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；任选被以下基团取代：卤素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基羰基、OH-C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-卤代烷基、氨基-C₁-C₈-烷基、氨基(OH)C₁-C₈-烷基或任选被氨基羰基取代的C₁-C₈-烷氧基；R^3c是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团，其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代；R^3d独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述5或6元杂环任选被以下基团取代：卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基磺酰基、氨基羰基、C₁-C₈-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C₁-C₈-烷氧基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述环还任选被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基磺酰基、氨基羰基、C₁-C₈-烷基羰基、或任选被氨基羰基取代的C₁-C₈-烷氧基取代；R⁴选自OH；C₁-C₈-烷基，其任选被OH、C₁-C₈-烷氧基、任选被OH、O-C₁-C₈-烷基、卤素C₆-C₁₀-芳基或O-C₆-C₁₀-芳基取代的C₇-C₁₄-芳烷基取代；C₁-C₈-烷氧基；C₆-C₁₀-芳基，其任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或-卤素取代；O-C₆-C₁₀-芳基，其任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或-卤素取代；NR^4aR^4b；NHC(O)R^4c；NHS(O)₂R^4d；NHS(O)₂R^4e；NR^4fC(O)NR^4eR^4h；NR^4fC(O)NR^4gR^4h；NR⁴ⁱC(O)OR^4j；C₁-C₈-烷基羰基；C₁-C₈-烷氧基羰基；二(C₁-C₈-烷基)氨基羰基；COOR^4k；C(O)R⁴¹；NHC(O)R^4q；NHC(＝NR^4m)N(R⁴ⁿ)R^4o；和任选被COOR^4p取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^4a、R^4c、R^4f、R^4h和R⁴ⁱ独立地是H或C₁-C₈-烷基；R^4b是H；C₁-C₈-烷基；含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R⁵取代；或C₆-C₁₀-芳基；R^4d、R^4e和R^4j独立地是C₁-C₈-烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R⁵取代；R^4g是C₁-C₈-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO₂R¹⁰、CN或0-3个R⁵取代，或R^4g是C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基、SO₂R¹⁰或卤素取代，或R^4g是C₇-C₁₄-芳烷基，任选被以下取代：OH、O-C₁-C₈-烷基、卤素、C₆-C₁₀-芳基、SO₂R¹⁰、CN、-C(＝NH)NH₂或O-C₆-C₁₀-芳基，或R^4g是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R⁵取代；R^4k是H、C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^4l是C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基、NHR⁶或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^4m是CN；R⁴ⁿ是H或C₁-C₈烷基；R^4o是H；C₁-C₈-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO₂R¹⁰、CN或0-3个R⁵取代；C₁-C₈-烷氧基；C₇-C₁₄-芳烷基，任选被OH、O-C₁-C₈-烷基、卤素C₆-C₁₀-芳基或O-C₆-C₁₀-芳基取代；C₁-C₈-烷氧基；C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基SO₂R¹⁰或卤素取代；R^4p是H、C₁-C₈烷基或C₇-C₁₄-芳烷基；R^4q是C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C(＝NH)NH₂或SO₂NH₂取代，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被以下取代：0-3个R⁵，或任选被0-3个R⁵取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R⁵选自OH；C₁-C₈-烷基，任选被OH、CN、SO₂R¹⁰或卤素取代；C₇-C₁₄-芳烷基，任选被OH、O-C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基或O-C₆-C₁₀-芳基取代；C₁-C₈-烷氧基；C₆-C₁₀-芳基，任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代；O-C₆-C₁₀-芳基，任选被以下取代：OH，C₁-C₈-烷基，O-C₁-C₈-烷基，任选被以下取代：卤素、NR^5aR^5b、NHC(O)R^5c、NHS(O)₂R^5d、NHS(O)₂R^5e、NR^5fC(O)NR^5gR^5h、NR⁵ⁱC(O)OR^5j、C₁-C₈-烷基羰基、C₁-C₈-烷氧基羰基、二(C₁-C₈-烷基)氨基羰基、COOR^5k、C(O)R^5l；任选被OH、-COOH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基、卤素或SO₂R¹⁰取代的C(O)-C₆-C₁₀-芳基；C(O)NHR^5m或任选被0-3个R⁷取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12-元杂环基团；R^5a、R^5b、R^5c、R^5f、R^5h和R⁵ⁱ独立地是H、C₁-C₈-烷基或C₆-C₁₀-芳基；R^5d、R^5e、R^5g、R^5j和R^5m独立地是C₁-C₈-烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR⁸取代；R^5k是H、C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R⁵¹是C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR⁹取代；R⁶是COOR^6a或任选被COOR^6b取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；R^6a、R^6b、R⁷、R⁸和R⁹选自H、C₁-C₈-烷基和C₇-C₁₄-芳烷基；和R¹⁰是任选被卤素取代的C₁-C₈-烷基；任选被OH、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代的C₆-C₁₀-芳基，或NR^4aR^4b；A选自-E-NR¹⁴-、-E-NR¹⁴-G-NR¹⁵-、-E-NR¹⁴C(O)NR¹⁴-G-NR¹⁵-、-E-NR¹⁴C(O)G-NR¹⁵-、-E-NR¹⁴-G-NR¹⁴-E^a-、-NR¹⁴C(O)-E-NR¹⁴C(O)NR¹⁴-、-NR¹⁵-G-NR¹⁵-、-NR¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)_n-NR¹⁵-、-NR¹⁵-X3-G-X4-NR¹⁵-、-NR¹⁴C(O)NR¹⁴-、NR¹⁴C(O)NR¹⁴-J-NR¹⁵-、NR¹⁴C(O)-(CR¹⁶R¹⁷)_n-C(O)NR¹⁴-和NR¹⁴C(O)NR¹⁴-E-NR¹⁴C(O)NR14⁴-；E选自任选地被HO、C₁-C₈-烷基、C₆-C₁₀-芳基取代的C₃-C₁₅-碳环基团、3至12元杂环基团、任选地被HO、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基、卤素取代的C₆-C₁₀-芳基和-E^a-C(O)NR¹⁴-E^b-NR¹⁴C(O)-E^a-；各E^a独立地选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C₃-C₁₅-碳环基团和任选地被HO、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基和卤素取代的C₆-C₁₀-芳基；E^b选自含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C₃-C₁₅-碳环基团和任选地被HO、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代的C₆-C₁₀-芳基；G选自C(O)、NR¹⁴C(O)、C(O)NR¹⁴、任选地被OH、卤素或C₆-C₁₀-芳基取代的C₁-C₈-烷基、任选地被R¹⁸取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、任选地被HO、C₁-C₈-烷基取代的C₃-C₁₅-碳环基团和任选地被HO、C₁-C₈-烷基、O-C₁-C₈-烷基或卤素取代的C₆-C₁₀-芳基；J选自C₆-C₁₀-芳基、SO₂和C₆-C₁₀-芳基-SO₂-；X₃和X₄独立地选自任选地被OH、卤素或C₆-C₁₀-芳基取代的C₁-C₈-烷基、任选地被R¹⁸取代的含有1至4个环氮原子并任选地含有1至4个选自氧和硫的其它杂原子的3至12元杂环基团、C₃-C₁₅-碳环基团和C₆-C₁₀-芳基；各R¹⁴独立地选自H、C₁-C₈-烷基和C₆-C₁₀-芳基；各R¹⁵独立地选自H、-CN、C₁-C₈-烷基和C₆-C₁₀-芳基；各R¹⁶和各R¹⁷独立地选自H、卤素、OH、C₁-C₈-烷基和C₆-C₁₀-芳基；R¹⁸是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3或12元杂环，所述的3或12元杂环任选地被卤素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷基磺酰基、氨基羰基、C₁-C₈-烷基羰基或任选地被氨基羰基取代的O-C₁-C₈-烷基所取代；且n是选自1-8的整数。