[发明专利]可用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂

摘要

本发明涉及新的可用于治疗各种疾病的激酶抑制剂和调控剂化合物。更具体而言，本发明涉及这类化合物、激酶/化合物加合物、治疗疾病的方法和化合物的合成方法。优选这类化合物可用于调控Raf激酶的激酶活性和其疾病多型变体。本发明的化合物可用于治疗哺乳动物癌症，尤其人类癌症，包括但不限于恶性黑素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌和间皮瘤。本发明的化合物也可用于治疗类风湿性关节炎和视网膜病、包括糖尿病性视网膜神经病和黄斑变性。

主权项

1.式Ia化合物：其中X-Y按顺序是C＝N或N-CH2；其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基；其中A选自苯基、萘基、C3-C8碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、G1、G2、G3、G4和-CHR4R8；G1是杂芳基，来自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；G2是稠合的二环杂芳基，来自吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、benzodioxyl(苯并二氧杂环己烯基)、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并氧杂基和苯并氧杂氮杂基；G3是非稠合的二环杂芳基，来自吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫吗啉基嘧啶基和硫吗啉基嘧啶基；G4是杂环基，来自氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、托烷基和高托烷基；A环可以任选被一个或多个-X1-A1部分取代；X1选自-(CH₂)_n-(O)_r-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-(NR3)_r-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-(S)_r-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-(C＝O)_r-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-(C(＝O)-NR3)_r-(CH₂)_n-和-(CH₂)_n-(SO₂-NR3)_r-(CH₂)_n-，其中任意亚烷基可以是直链或支链的；X2选自C1-C6烷基、支链C2-C6烷基和其中E1直接与式Ia的NR3基团连接的直键；A1选自氢、芳基、G1、G2、G3、G4、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R4)₂、-R5、-C(O)N(R4)₂、C(O)R5、C1-C6烷氧基和其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基；当A和A1具有一个或多个可取代的sp2-杂化碳原子时，各sp2杂化碳原子可以任选被Z1或Z3取代基取代；当A和A1具有一个或多个可取代的sp3-杂化碳原子时，各sp3杂化碳原子可以任选被Z2或Z3取代基取代；当A和A1具有一个或多个可取代的氮原子时，各氮原子可以任选被Z4取代基取代；Z1各自独立地和单独地选自氢、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)₂NC1-C6烷基、(R4)₂NC2-C6烷基N(R4)-(CH₂)_n、(R4)₂NC2-C6烷基O-(CH₂)_n、(R3)₂N-C(＝O)-、(R4)₂N-C(＝O)-、(R4)₂N-CO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)₂NSO₂-、-SOR3、(R4)₂NSO₂-、-SO₂R3、-SOR4、-C(＝O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH₂)_nN(R4)C(O)R8、-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_n-G4、苯氧基、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4、-S(O)₂R5、-N＝S(O)R6R8、-S(O)(＝NR3)R6、-(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8、-(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)₂R8、-S(O)₂NHC(O)R8、-(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nR5、-(CH₂)_nNHS(O)₂(CH₂)_nR5、-(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nOC(O)R5、-(CH₂)_nS(O)₂NH(CH₂)_qR5、-CH(OH)(CH₂)_pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH₂)_nN(R4)₂、-(CH₂)_nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)₂、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)₂和-NHC(＝NH)R8；在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z2各自独立地和单独地选自氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)₂N-、(R4)₂N-、(R4)₂NC1-C6烷基-、(R4)₂NC2-C6烷基N(R4)-(CH₂)_n-、(R4)₂NC2-C6烷基O-(CH₂)_n-、(R3)₂N-C(＝O)-、(R4)₂N-C(＝O)-、(R4)₂N-CO-C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-SO₂R5、-SO₂R8、-(CH₂)_nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_n-NR3-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8、-(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)₂R8、-(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5、-(CH₂)_nNHS(O)₂R5、-(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nOC(O)R5和-(CH₂)_nR5；在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z3各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代基、(R3)₂N-C(＝O)-、(R4)₂N-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)R8、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-N(R4)SO₂R5、-N(R4)SO₂R8、-(CH₂)_n-N(R3)₂、-(CH₂)_n-N(R4)₂、-O-(CH₂)_q-N(R4)₂、-O-(CH₂)_q-O-烷基、-N(R3)-(CH₂)_q-O-烷基、-N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂、-O-(CH₂)_q-R5、-N(R3)-(CH₂)_q-R5、-C(＝O)R5、-C(＝O)R8和硝基；在Z3含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z4各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)₂N-C2-C6烷基、(R4)₂N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)₂N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)₂N-CO-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO₂R8、-COR8、-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_q-O-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G1、-(CH₂)_q-NR3-(CH₂)_n-G4、-(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5、-(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5、-(CH₂)_qC(O)R5、-(CH₂)_qOC(O)R5、-(CH₂)_qR5、-(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5和-(CH₂)_qO(CH₂)_qR5；在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z6各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-OR4、C1-C6烷硫基、(R3)₂N-、(R4)₂N-、-R5、-N(R3)COR8、-N(R4)COR8、-N(R3)SO₂R6-、-CON(R3)₂、-CON(R4)₂、-COR5、-SO₂N(R4)₂、卤素、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-O-(CH₂)_q-N(R4)₂、-N(R3)-(CH₂)_q-N(R4)₂、-O-(CH₂)_q-O-烷基、-N(R3)-(CH₂)_q-O-烷基、-O-(CH₂)_q-R5、-N(R3)-(CH₂)_q-R5、-(NR3)_r-(CH₂)_n-R17、-(O)_r-R17、-(S)_r-R17和-(CH₂)_r-R17；在Z6含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；其中R3各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；R4各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C1-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链二羟基C1-C6烷基、-(CH₂)_p-N(R7)₂、-(CH₂)_p-R5、-(CH₂)_p-C(O)N(R7)₂、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH₂)_n-R17；R5各自独立地和单独地选自其中符号(##)是R5部分的连接点；R6各自独立地和单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；R7各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链二羟基C2-C6烷基、-(CH₂)_q-R5、-(CH₂)_n-C(O)R5、-(CH₂)_n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH₂)_n-R17；R8各自独立地和单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基是部分或完全氟化的氟代烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)₂、N(R4)₂和R5；R10各自独立地和单独地选自CO₂H、CO₂C1-C6烷基、CO-N(R4)₂、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)₂；R16独立地和单独地选自氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基可以是部分或完全氟化的C1-C6氟代烷氧基、-N(R3)₂、-N(R4)₂、C2-C3炔基和硝基；R17各自来自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、吡咯烷基和哌啶基；其中R17可以进一步被一个或多个Z2、Z3或Z4基团取代；R19是H或C1-C6烷基；其中两个R3或R4基团独立地和单独地来自C1-C6烷基与支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，并且连接于同一氮原子，所述基团可以环化形成C3-C7杂环基环；以及k是1或2；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3。