[发明专利]A2A腺苷受体的选择性拮抗剂

摘要

本发明提供了式(Ia)和式(Ib)的化合物：其中R^1-5、Q、X、Y、Z、p、q和r按本文中定义。这些化合物是A_2A腺苷受体(AR)的有效的和选择性的拮抗剂。本发明进一步包括含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物的方法。

主权项

1.一种式Ia或Ib的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：(CH₂)_n和(CH₂)_q的(CH₂)部分独立地被选自OH、＝O、C_1-4烷基、C_3-6环烷基和苄基的0-2个基团取代；Q是O或S；X是CH或N；Y选自由O、NY¹、OCH₂CH₂OCH₂、OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂、OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂、NY¹CH₂CH₂OCH₂、NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂和NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂组成的组；可选择地，Y不存在；Y¹选自由H、C_1-4烷基、苄基、C_3-6环烷基和(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基组成的组；Z选自由芳基和杂芳基组成的组，其中Z经由碳原子连接并且被1-4个Z¹基团取代；Z¹独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组；R^a独立地选自由H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；R¹独立地选自由H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-8亚烷基、(芳基)(芳基)-C_1-8亚烷基、(杂芳基)(杂芳基)-C_1-8亚烷基和(芳基)(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且R¹的基团被独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-4个基团取代；R²选自由H、C_1-6烷基、OR^a、N(R^a)₂、C_3-8环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基可选择地被独立地选自由F、Cl、I、Br、CH₃、CF₃和CH₃O组成的组的1-2个基团取代；R³不存在或者是C_1-8亚烷基，其中所述亚烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔；R³是未取代的或者被选自由F、Cl、Br、I、-OR^d、-SR^d、-N(R^d)₂、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、芳基、(芳基)C_1-4亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-4亚烷基组成的组的1-2个基团取代，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^c-组成的组的1-2个杂原子间隔；R⁴选自由C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12环烷基、(C_3-12环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基、(杂芳基)C_1-8亚烷基、CF₃、-CO₂R^b、R^bC(O)-、(R^b)₂NC(O)-、R^bOC(S)-、R^bC(S)-和R^bS(＝O)-组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃、OCF₃和-OS(O₂)R^a组成的组的1-4个基团取代；可选择地，当R³存在时，R⁴另外选自由H、F、Cl、Br、I、N(R^b)₂、OR^b、SR^b、-CN、NO₂、CF₃O、R^bC(O)O-、-OCO₂R^b、(R^b)₂NC(O)O-、R^bOC(O)NR^b-、R^bC(O)NR^b-、(R^b)₂NC(O)NR^b-和(R^b)₂NC(S)NR^b-组成的组；条件是当R²是H且R³不存在时，那么R⁴不是其中：(a)“*”是连接点；(b)R^z是-CH₂OR、-CO₂R、-OC(O)R、-CH₂OC(O)R、-CH₂SR、-C(S)OR、-CH₂OC(S)R、-CH₂NRR、-C(S)NRR和-C(O)NRR；以及(c)R是H或取代基；R^b独立地选自由H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、(C_3-8环烷基)C_1-8亚烷基、芳基、(芳基)C_1-8亚烷基、杂芳基和(杂芳基)C_1-8亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NH-组成的组的1-2个杂原子间隔，并且其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基被选自由F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_aOR^a、-(CH₂)_aNR^aR^a、-(CH₂)_aNHOH、-(CH₂)_aNR^aNR^aR^a、-(CH₂)_aNO₂、-(CH₂)_aCN、-(CH₂)_aCO₂R^a、-(CH₂)_aC(O)R^a、-(CH₂)_aOC(O)R^a、-(CH₂)_aCONR^aR^a、CF₃和OCF₃组成的组的0-4个取代基取代；R^c独立地选自由H、C_1-6烷基和苄基组成的组；R^d独立地选自由H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、(C_3-6环烷基)C_1-4亚烷基、苯基和苄基组成的组；R⁵独立地选自由H、F、Cl、Br、I、-OR^c、-N(R^c)₂、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和(芳基)C_1-4亚烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基可选择地被选自由-O-、-S(O)_0-2-和-NR^b-组成的组的1-2个杂原子间隔；R⁶选自由CH₂CH₂、CH＝CH和C≡C组成的组；a独立地选自由0、1和2组成的组；n独立地选自由0、1和2组成的组；p独立地选自由0、1和2组成的组；q独立地选自由0、1和2组成的组；以及，r独立地选自由0、1和2组成的组。