[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

摘要

本发明提供一类新的化合物、含有此类化合物的药物组合物以及采用此类化合物治疗或预防疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍与激酶活性异常或失控有关，尤其是涉及Abl、ARG、BCR-Abl、BRK、EphB、Fms、Fyn、KDR、c-Kit、LCK、PDGF-R、b-Raf、c-Raf、SAPK2、Src、Tie2和TrkB激酶异常激活的疾病或障碍。

主权项

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：其中：A是不饱和或部分不饱和的、包含1至3个选自-N＝、-NR₃-、-O-和-S-的杂原子的5元环；其中R₃选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6链烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、-XOR_4a、-XCN、-XC(O)OR_4a、-XC(O)R_4b、-XNR_4aR_4a、-XNR_4aXNR_4aR_4a、-XC(O)NR_4aXNR_4aR_4a、-XC(O)NR_4aXR_4b、-XC(O)NR_4aXNR_4aR_4b、-XC(O)NR_4aXOR_4a、-XNR_4aXNR_4aR_4b、-XNR_4aXOR_4a、-XNR_4aXCF₃、-XC(O)NR_4aR_4a和-XR_4b；其中X各自独立地选自键和C_1-4亚烷基；R_4a选自氢和取代或未取代的C_1-6烷基；且在相同或相邻的原子上的两个R_4a可任选地相连形成包含最多两个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元环；且R_4b选自C_6-10芳基、C_1-10杂芳基、C_3-10环烷基和C_3-10杂环烷基；其中R_4b的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自C_1-6烷基和-NR_4cR_4d的基团所取代；其中R_4c和R_4d各自独立地选自氢和取代或未取代的C_1-6烷基，且R_4c和R_4d可任选地连接在一起形成包含N和任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子的5-6元环；条件是环A不是咪唑；其中任意环A可任选地被一个或两个R₃基团取代，条件为当直接与氮原子连接时R₃不是卤素；B是不饱和的或部分不饱和的、包含0至3个选自-N＝、-NR₂₁-、-O-和-S-的杂原子的5或6元环；其中R₂₁选自氢、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素；其中B可任选地被1至3个独立地选自C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素的基团所取代；Z选自CH和N；R₁选自-XNR₅R₆、-XNR₅XNR₅R₆、-XNR₅XR₅、-XNR₅XOR₆、-XNR₆XC(O)OR₅、-XNR₆XC(O)NR₆R₆、-XOR₅、-XC(O)R₅、-XR₅和-XS(O)_0-2R₅；其中X选自键和任选地被1至2个C_1-6烷基的基团取代的C_1-4亚烷基；R₅选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；且每个R₆独立地选自氢和取代或未取代的C_1-6烷基；或R₅和R₆连同R₅和R₆二者连接的氮形成杂芳基或杂环烷基，其可包含另外的选自N、O和S的作为环成员的杂原子；或者R₁连同R₁连接的嘧啶环的N1形成2，3-二氢咪唑并[1，2-f]嘧啶；其中R₅或R₅和R₆的组合的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选地被1至3个独立地选自如下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-XNR₇R₈、-XOR₇、-XNR₇S(O)₂R₈、-XNR₇S(O)R₈、-XNR₇SR₈、-XC(O)NR₇R₈、-XC(O)NR₇XNR₇R₈、-XNR₇C(O)NR₇R₈、-XNR₇XNR₇R₈、-XNR₇XOR₇、-XNR₇C(＝NR₇)NR₇R₈、-XS(O)₂R₉、-XNR₇C(O)R₈、-XNR₇C(O)R₉、-XR₉、-XC(O)OR₈、-XS(O)₂NR₇R₈、-XS(O)NR₇R₈和-XSNR₇R₈；其中X为键或C_1-4亚烷基；R₇和R₈独立地选自氢和取代的或未取代的C_1-4烷基，且其中一个氮上的R₇和R₈可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环；且R₉选自C_3-10杂环烷基和C_1-10杂芳基；其中R₉的所述的杂环烷基或杂芳基任选地被选自C_1-4烷基、-XNR₇XNR₇R₇、XNR₇XOR₇和-XOR₇的基团取代；R₂选自-R₁₁、-CONR₁₀R₁₁、SO₂NR₁₀R₁₁、-NR₁₀R₁₁、-NR₁₀C(O)R₁₁、-NR₁₀S(O)_0-2R₁₁和-NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁；其中R₁₀选自氢和取代或未取代的C_1-6烷基；R₁₁选自C_6-10芳基、C_1-10杂芳基、C_3-10环烷基和C_3-10杂环烷基；其中相同氮上的R₁₀和R₁₁可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的杂原子的5-6元环，且R₁₁的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷氧基、-X₂R₁₃、-X₂NR₁₂C(O)R₁₃、-X₂NR₁₂C(O)NR₁₂R₁₃、-X₂NR₁₂R₁₂、-X₂NR₁₂R₁₃、-X₂NR₁₂X₂R₁₃、-X₂NR₁₂NR₁₂R₁₂、-X₂NR₁₂X₂OR₁₂、-X₂C(O)NR₁₂R₁₃、-X₂NR₁₂S(O)_0-2R₁₃和-X₂S(O)_0-2NR₁₂R₁₃；其中X₂选自键、C_1-4亚烷基和C_2-4亚链烯基；R₁₂选自氢、C_1-6烷基和羟基取代的C_1-6烷基；R₁₃选自取代的或未取代的C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_1-10杂芳基、C_3-10环烷基和C_3-10杂环烷基；其中相同氮上的两个R₁₂基团或R₁₂和R₁₃可任选地环合形成可包含作为环成员的选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环，R₁₃的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基、-X₃NR₇R₈、-X₃NR₇X₃OR₇、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基、C_3-10杂环烷基-C_0-4烷氧基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；其中X₃选自键和C_1-4亚烷基；R₇和R₈如上文所述，且其中R₁₃的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基进一步任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-10杂环烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基；R₂₀选自氢、取代的和未取代的C_1-6烷基和N(R₂₁)₂，其中每个R₂₁独立地为H或取代或未取代的C_1-6烷基，且其中相同氮上的两个R₂₁可环合形成可包含选自N、O和S的另外的杂原子的5-6元环。