[发明专利]Metastin衍生物及其用途

摘要

本发明提供具有出色生物活性(癌瘤转移抑制活性、癌瘤生长抑制活性、促性腺激素分泌刺激活性、性激素分泌刺激活性等)的稳定的metastin衍生物。通过用特定的氨基酸取代metastin的构成氨基酸，本发明的metastin衍生物实现了更加改善的血液稳定性、溶解性等，降低了凝胶化倾向，改善了药物动力学，以及显示出出色的癌瘤转移抑制活性或癌瘤生长抑制活性。本发明的metastin衍生物也具有促性腺激素分泌抑制活性、性激素分泌抑制活性等。

主权项

1.由下式表示的metastin衍生物，或其盐：其中：V′表示由下式表示的基团：n表示0或1；W¹表示N、CH或O(条件是当W¹为N或CH时，n表示1，且当W¹为O时，n表示0)；W²表示N或CH，每个Z¹、Z⁵和Z⁷表示氢原子或C_1-3烷基；每个Z²、Z⁴、Z⁶和Z⁸表示氢原子、O或S；R¹表示(1)氢原子，(2)任选被选自下列的取代基所取代的C_1-8烷基：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团，(3)环状或链状C_1-10烷基，(4)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(5)任选取代的芳香环状基团；R²表示(1)氢原子，或(2)环状或链状C_1-10烷基，(3)由环状烷基和链状烷基构成的C_1-10烷基，或(4)任选被选自下列的取代基所取代的C_1-8烷基：任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基和任选取代的芳香环状基团；R³表示(1)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的C_1-8烷基，(2)具有任选取代的碱性基团以及任选具有其它取代基的芳烷基，(3)C_1-4烷基，其具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，以及任选具有其它取代基，所述非芳香环状烃基具有任选取代的碱性基团，或(4)C_1-4烷基，其具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，以及任选具有其它取代基，所述非芳香杂环基团具有任选取代的碱性基团；R⁴表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；Q¹表示C_1-4烷基，其可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，和(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团；A表示：(1)被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子；(2)被氢原子或C_1-3烷基取代的碳原子；(3)O；或(4)S；A′表示：(1)碳原子，其可任选被氢原子、O、S、卤素原子、任选卤代的C_1-3烷基、氨基甲酰基或羟基取代；(2)氮原子，其可任选被氢原子或任选卤代的C_1-3烷基所取代；(3)O；或(4)S；Q²表示(1)CH₂、CO、CS或CH＝CH₂，其可任选被C_0-4烷基取代，该C_0-4烷基任选被选自氨基甲酰基、羟基、C_1-3烷氧基、卤素原子和氨基的取代基所取代，(2)NH，其可任选被C_1-4烷基所取代，所述C_1-4烷基任选被选自氨基甲酰基和羟基的取代基所取代，或，(3)O；Y表示：(1)由下式表示的基团：-CONH-、-CSNH-、-CH₂NH-、-NHCO-、-CH₂O-、-COCH₂-、-CH₂S-、-CSCH₂-、-CH₂SO-、-CH₂SO₂-、-COO-、-CSO-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，其可任选被选自C_1-6烷基、羟基和卤素原子的取代基所取代，(2)任选取代的C_6-7芳香烃基，(3)任选取代的包含1-5个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元芳香杂环基团，(4)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香环状烃基，或，(5)任选取代的具有不超过5个碳原子的非芳香杂环基团，且当Y为(2)、(3)、(4)或(5)时，Q²可为化学键；P和P′，其可为相同或不同，各自可通过P和P′或P和Q¹结合在一起形成环，且各自表示：(1)氢原子，(2)从SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列的第1～第48个氨基酸序列的C-末端连续或不连续结合的任意的氨基酸残基，(3)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(＝Z¹⁰)-(其中J¹表示(a)氢原子或(b)(i)C_1-20酰基，(ii)C_1-20烷基，(iii)C_6-14芳基，(iv)氨基甲酰基，(v)羧基，(vi)亚磺基，(vii)脒基，(viii)乙醛酰基，或(ix)氨基，该基团可任选被含有任选取代的环状基团的取代基所取代；J²表示(1)任选被C_1-6烷基取代的NH，(2)任选被C_1-6烷基取代的CH₂，(3)O，或(4)S；每个J³至J⁶表示氢原子或C_1-3烷基；每个Q³至Q⁶表示C_1-4烷基或氢原子，所述C_1-4烷基可任选被选自下列的取代基所取代：(1)任选取代的C_6-12芳香烃基，(2)任选取代的包含1-7个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香杂环基团，(3)任选取代的C_8-14芳香稠环基团，(4)任选取代的包含3-11个碳原子以及选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-至14-元芳香稠合杂环基团，(5)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香环状烃基，(6)任选取代的具有不超过7个碳原子的非芳香杂环基团，(7)任选取代的氨基；(8)任选取代的胍基；(9)任选取代的羟基；(10)任选取代的羧基；(11)任选取代的氨基甲酰基；和，(12)任选取代的巯基；J³和Q³、J⁴和Q⁴、J⁵和Q⁵或J⁶和Q⁶可以结合在一起，或者，Z¹和R¹、J²和Q³、Y¹和Q⁴、Y²和Q⁵或Y³和Q⁶可以结合在一起，以形成环；Y¹至Y³各自表示由下式表示的基团：-CON(J¹³)-、-CSN(J¹³)-、-C(J¹⁴)N(J¹³)-或-N(J¹³)CO-(其中J¹³和J¹⁴各自表示氢原子或C_1-3烷基)；Z¹⁰表示氢原子、O或S)；(4)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(＝Z¹⁰)-(其中，每个J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J⁷至J⁹具有如J³给出的相同的意义，Q⁷至Q⁹具有如Q³给出的相同的意义，Y²和Y³具有如上所定义的相同的意义，Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义，J⁷和Q⁷、J⁸和Q⁸或J⁹和Q⁹可以结合在一起，或J²和Q⁷、Y²和Q⁸或Y³和Q⁹可以结合在一起，以形成环)；(5)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(＝Z¹⁰)-(其中，J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J¹⁰和J¹¹具有如J³给出的相同的意义，Q¹⁰和Q¹¹具有如Q³给出的相同的意义，Y³具有如上所定义的相同的意义，Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义，J¹⁰和Q¹⁰或J¹¹和Q¹¹可以结合在一起，或者J²和Q¹⁰或Y³和Q¹¹可以结合在一起，以形成环)；(6)由下式表示的基团：J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(＝Z¹⁰)-(其中，J¹和J²具有如上所定义的相同的意义，J¹²具有如J³给出的相同的意义，Q¹²具有如Q³给出的相同的意义，且Z¹⁰具有如上所定义的相同的意义；J¹²和Q¹²可以结合在一起，或J²和Q¹²可以结合在一起，以形成环)；或，(7)由下式表示的基团：J¹-(其中，J¹具有如上所定义的相同的意义)；Y-Q²、Q²-A′和A′-A之间的键各自独立地表示单键或双键；条件是排除下列化合物：Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂，Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂和Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂。