[发明专利]合成酞酰胺及其二聚体

摘要

本发明涉及κ阿片样物质受体的合成肽酰胺配体，具体涉及显示较低的P₄₅₀CYP抑制和较低的进入脑部的穿透性的κ阿片样物质受体的激动剂。本发明的合成肽酰胺符合下述式(I)的结构。含有这些化合物的药物组合物可用于预防和治疗与多种疾病和病况有关的疼痛和炎症。这样的可治疗的疼痛包括内脏痛、神经性疼痛和痛觉增敏。使用本发明的药物组合物可以治疗或预防与诸如IBD和IBS等病况有关的炎症、眼部和耳部炎症、诸如瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼等其他紊乱和病况。

主权项

1.一种具有下式的合成肽酰胺：或其立体异构体、立体异构体的混合物、药物前体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物、N-氧化物或同构结晶形式，其中每个Xaa₁独立选自下组，其构成为：(A)(A′)D-Phe、(α-Me)D-Phe、D-Tyr、D-Tic、D-苯基甘氨酸、D-新戊基甘氨酸、D-苯基甘氨酸、D-高苯丙氨酸，和β-(E)D-Ala，其中每个(A)和每个(A′)是苯环取代基，这些取代基独立选自下组，其构成为：-H、-F、-Cl、-NO₂、-CH₃、-CF₃、-CN、-CONH₂，并且其中每个(E)独立选自下组，其构成为：环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、噻吩基和噻唑基；每个Xaa₂独立选自下组，其构成为：(A)(A′)D-Phe、(α-Me)D-Phe、D-1Nal、D-2Nal、D-Tyr、(E)D-Ala，和D-Trp；每个Xaa3独立选自下组，其构成为：D-Nle、D-Phe、环戊基-D-Ala、D-Leu、(α-Me)D-Leu、D-Hle、D-Val，和D-Met；每个Xaa₄独立选自下组，其构成为：(B)₂D-Arg、(B)₂D-nArg、(B)₂D-Har、ζ-(B)D-Hlys、D-Dap、ε-(B)D-Lys、ε-(B)₂-D-Lys、D-Amf、脒基-D-Amf、γ-(B)₂D-Dbu、δ-(B)₂α-(B′)D-Orn、D-2-氨基-3(4-哌啶基)丙酸、D-2-氨基-3(2-氨基吡咯烷基)丙酸、D-α-氨基-β-脒基-丙酸、α-氨基-4-哌啶乙酸、顺-α，4-二氨基环己烷乙酸、反-α，4-二氨基环己烷乙酸、顺-α-氨基-4-甲基-氨基环己烷乙酸、反-α-氨基-4-甲基氨基环己烷乙酸、α-氨基-1-脒基-4-哌啶乙酸、顺-α-氨基-4-胍基-环己烷乙酸，和反-α-氨基-4-胍基环己烷乙酸，其中每个(B)独立选自由-H和C₁-C₄烷基组成的组，并且(B′)是-H或(α-Me)，并且p是0或1；G选自以下各部分之一：(i)G是其中q是0或1；r是0或1；s是0或1；p和t各自独立为0或1，条件是s和t中至少一个是1；L是一个连接物，该连接物选自下组，其构成为：ε-D-Lys、ε-Lys、δ-D-Orn、δ-Orn、γ-氨基丁酸、8-氨基辛酸、11-氨基-十一烷酸、8-氨基-3，6-二氧杂辛酸、4-氨基-4-羧基哌啶及(D-Lys-Gly内酰胺)₂；(ii)G是其中p是1；Xaa₃-Xaa₄-选自下组，其构成为：D-Nle-(B)₂D-Arg-、D-Leu-δ-(B)₂α-(B′)D-Orn-，及(α-Me)D-Leu-δ(B)₂-α(B′)D-Orn-；并且以下部分是一个可任选地取代的4元至8元杂环部分，其中所述环部分中所有的环杂原子均是N；其中Y和Z各自独立为C或N并且不是相邻的环原子；条件是当这种环部分是一个6元、7元或8元环时，Y和Z被至少2个环原子隔开；并且条件是当这种环部分具有是N的一个单一杂原子时，则这种环部分是非芳香性的；(iii)G是其中p是1；并且以下部分是一个可任选地取代的4元至8元杂环部分，其中Y是C或N并且Z是C、N、O、S、SO，或SO₂；条件是当这种环部分是一个6元、7元或8元环时，Y和Z被至少2个环原子隔开；并且条件是当这种环部分是非芳香性的并且Z是C或N时，则这种环部分包含至少一个S或O环杂原子；而且条件是当这种环部分是芳香性的时，则Y是C；并且(iv)G是其中J是在该环中包含1、2，或3个杂原子的一个5元、6元或7元杂环部分，其中R₃和R₄各自独立选自C₁-C₃烷基、卤素、-OH、-CF₃、-NH₂、-COOH和脒基；并且R₅和R₆各自独立选自C₁-C₃烷基、氧基、卤素、-OH、-CF₃、-NH₂、-COOH和脒基；其中W和W′选自下组，其构成为：空，条件是当W为空时，Y是N；-NH-(CH₂)_b-，其中b等于0、1、2、3、4、5，或6；并且-NH-(CH₂)_c-O-，其中c等于2，或3；其中V是C₁-C₆烷基，并且e是0或1，其中当e是0时，则V为空，并且R₁和R₂直接键合到相同或不同的环原子；其中(a)R₁是-H、-OH、卤素、CF₃、-NH₂、-COOH、C₁-C₆烷基、脒基、取代有C₁-C₆烷基的脒基、芳基、可任选地取代的杂环基、Pro-酰胺、Pro、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Lys、Arg、Orn、Ser、Thr、CN、CONH₂、COR’、SO₂R’、CONR′R＂、NHCOR′、OR′，或SO₂NR′R＂；其中所述可任选地取代的杂环基可任选地单取代或双取代有取代基，这些取代基独立选自下组，其构成为：C₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH₂、-NO₂、-CN、-COOH，和脒基；其中R′和R＂各自独立为H、C₁-C₈烷基、芳基、杂环基或者R′和R＂组合从而形成一个4元至8元环，该环可任选地单取代或双取代有取代基，这些取代基独立选自下组，其构成为：C₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基、-OH、-Cl、-F、-NH₂、-NO₂、-CN，和-COOH、脒基；并且R₂是H、脒基、单取代或双取代有C₁-C₆烷基的脒基、-CN、-CONH₂、-CONR′R＂、-NHCOR′、-SO₂NR′R＂，或-COOH；或者(b)合在一起的R₁和R₂能够形成一个可任选地取代的4元至9元杂环单环或双环部分，所述可任选的取代的的4元至9元杂环单环或双环部分键合至含Y和Z的环部分的一个单一环原子；或者(c)与所述含Y和Z的环部分的一个单一环原子合在一起的R₁和R₂能够形成一个可任选地取代的4元至8元杂环部分从而形成一个螺环结构；或者(d)与所述含Y和Z的环部分的2个或多个相邻环原子合在一起的R₁和R₂能够形成与所述含Y和Z的环部分稠合的一个可任选的取代的4元至9元杂环单环或双环部分；其中包含R₁和R₂的所述可任选地取代的4元至9元杂环部分中的每一个在必要时可任选地单取代或双取代有取代基，这些取代基独立选自下组，其构成为：C₁-C₆烷基、-OC₁-C₆烷基、可任选地取代的苯基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH₂、-NO₂、-CN、-COOH，和脒基；条件是当所述含Y和Z的环部分是含有一个单一环杂原子的一个6元或7元环时，并且当Y和Z中的一个是C而Y和Z中的另一个是N，并且e是0时，则R₁不是-OH，并且R₁和R₂不同时为-H；进而条件是当所述含Y和Z的环部分是包含2个环杂原子的一个6元环、Y和Z均是N、W为空，并且-V_e(R₁)(R₂)与Z连接时，则-V_e(R₁)(R₂)选自下组，其构成为：脒基、取代有C₁-C₆烷基的脒基、二氢咪唑、-CH₂COOH，和-CH₂C(O)NH₂；并且最后，条件是如果所述含Y和Z的环部分是含有1个S或O环杂原子的一个6元环，或者如果所述含Y和Z的环部分是含有2个环杂原子的一个6元环，其中Y和Z均是N并且W为空，或者如果所述含Y和Z的环部分是含有一个单一环杂原子的一个6元芳香环，且该杂原子是N，则，当e是0时，R₁和R₂不同时是-H。