[发明专利]用作PI3K和MTOR抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及式(I)嘧啶衍生物，其中p、R¹、R²、q、R³、r、R⁴、X¹和Q¹中的每一个都具有说明书中定义的任何含义；本发明还涉及所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的方法中的用途。

主权项

1.下式I的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐：其中p为0、1、2或3；每个R¹基团可以相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：Q²-X²-其中X²为化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、N(R⁵)CON(R⁵)、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、OC(R⁵)₂、SC(R⁵)₂和N(R⁵)C(R⁵)₂，其中R⁵为氢或(1-8C)烷基，Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_p为(1-3C)亚烷基二氧基，且其中R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：-X³-Q³其中X³为化学键或者选自O、S、SO、SO₂、N(R⁶)、CO、CH(OR⁶)、CON(R⁶)、N(R⁶)CO、N(R⁶)CON(R⁶)、SO₂N(R⁶)、N(R⁶)SO₂、C(R⁶)₂O、C(R⁶)₂S和C(R⁶)₂N(R⁶)，其中R⁶为氢或(1-8C)烷基，Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R¹上取代基内的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：-X⁴-R⁷其中X⁴为化学键或者选自O和N(R⁸)，其中R⁸为氢或(1-8C)烷基，R⁷为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：-X⁵-Q⁴其中X⁵为化学键或者选自O、CO和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-8C)烷基，Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中R¹上取代基内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，且其中R¹取代基内任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁰)、CO、CH(OR¹⁰)、CON(R¹⁰)、N(R¹⁰)CO、N(R¹⁰)CON(R¹⁰)、SO₂N(R¹⁰)、N(R¹⁰)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁰为氢或(1-8C)烷基；R²为氢、(1-8C)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、羟基、氨基、甲酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；q为0、1、2、3或4；每个R³基团可以相同或不同，为(1-8C)烷基或下式基团：-X⁶-R¹¹其中X⁶为化学键或者选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-8C)烷基，R¹¹为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者两个R³基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；键表示＞CHCH₂-基团或＞C＝CH-基团；r为0、1、2、3或4；每个R⁴基团可以相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者两个R⁴基团一起形成亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基；X¹为化学键或者选自CO、S、SO、SO₂、CON(R¹³)、COC(R¹³)₂O、COC(R¹³)₂S、COC(R¹³)₂N(R¹³)和COC(R¹³)₂N(R¹³)CO，其中R¹³为氢或(1-8C)烷基；且Q¹为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中Q¹基团内的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、甲酰氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，且其中Q¹基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式基团：-X⁷-R¹⁴其中X⁷为化学键或者选自O和N(R¹⁵)，其中R¹⁵为氢或(1-8C)烷基，R¹⁴为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：-X⁸-Q⁵其中X⁸为化学键或者选自O、CO和N(R¹⁷)，其中R¹⁷为氢或(1-8C)烷基，Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述基团任选带有1或2个可以相同或不同的选自以下的取代基：卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中Q¹基团内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，且其中Q¹基团内任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团分隔开：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁶)、N(R¹⁶)CO、CON(R¹⁶)、N(R¹⁶)CON(R¹⁶)、CO、CH(OR¹⁶)、N(R¹⁶)SO₂、SO₂N(R¹⁶)、CH＝CH和C≡C，其中R¹⁶为氢或(1-8C)烷基；且其中嘧啶环上的5位可任选带有(1-8C)烷基。