[发明专利]作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂的二唑和噻二唑衍生物及其使用方法

摘要

本发明涉及有丝分裂驱动蛋白，尤其是KSP的抑制剂，以及制备这些抑制剂的方法。本发明还提供包含本发明的抑制剂的药物组合物，以及使用抑制剂和药物组合物在治疗多种疾病中的方法。

主权项

1.式I化合物：或其盐，其中：X为O或S；R¹和R³各自独立地为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR^a、-NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-NR^aC(＝O)OR^d、-C(＝O)NR^aR^b、(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)烯基和(C₂-C₁₀)炔基；R²为(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、NR^jR^k、芳基、杂环基、或杂芳基，其中R²的各(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、C(＝NR^h)Rⁱ、芳基和杂芳基任选被一个或多个R^o取代；R⁴为Z-NR^g-C(＝NR^h)Rⁱ、Z-NR^g-C(＝NR^h)NR^jR^k、Z-C(＝NR^h)NR^jR^k、Z-O-NR^gC(＝NR^h)NR^jR^k、Z-O-NR^g-C(＝NR^h)Rⁱ、Z-NR^m-NRⁿ-C(＝NR^h)Rⁱ、Z-O-NR^jR^k、Z-O-Z-C(＝NR^h)NR^jR^k、Z-O-N＝C(R^r)₂、Z-NR^g-C(＝CHR^q)NR^jR^k或Z-NR^m-NRⁿ-C(＝NR^h)NR^jR^k，条件是当R⁴为Z-O-NR^gC(＝NR^h)NR^jR^k、Z-O-NR^g-C(＝NR^h)Rⁱ或Z-O-NR^jR^k时，则R^j和R^g不为OR^p；Z为(C₁-C₁₀)亚烷基、(C₂-C₁₀)亚烯基或(C₂-C₁₀)亚炔基，各自任选被一个或多个卤素取代；R^a、R^b、和R^c各自独立地选自H、(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基(C₁-C₃)烷基，其中各R^a和R^b任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：氧代基团(条件是其不在芳环上)、卤素、氰基、硝基、-OR^e、-NR^eR^f、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、(C₁-C₁₀)烷基和(C₃-C₁₀)环烷基；或任意NR^aR^b一起形成杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：氧代基团(条件是其不在芳环上)、卤素、氰基、硝基、OR^e、-NR^eR^f、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、(C₁-C₁₀)烷基和(C₃-C₁₀)环烷基；或任意NR^bR^c一起形成杂环基，其中所述杂环任选被一个或多个氧代基团(条件是其不在芳环上)、卤素、氰基、硝基、OR^e、-NR^eR^f、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、(C₁-C₁₀)烷基和(C₃-C₁₀)环烷基所取代；或R^a和R^d与其相连的原子一起形成杂环基；或R^a和R^g与其相连的原子一起形成杂环基；R^d为(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₃-C₁₀)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳基(C₁-C₃)烷基，其中各R^d任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：氧代基团(条件是其不在芳环上)、卤素、氰基、硝基、OR^e、-NR^eR^f、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、(C₁-C₁₀)烷基和(C₃-C₁₀)环烷基；或R^a和R^d与其相连的原子一起形成杂环基；R^e和R^f独立地选自H、(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基和(C₃-C₁₀)环烷基；或NR^eR^f一起形成杂环基；R^g、R^m和Rⁿ独立为H、OR^p或(C₁-C₁₀)烷基；或Rⁱ和R^m与其相连的原子一起形成杂环基；或R^g和R^j与其相连的原子一起形成杂环基；或R^a和R^g与其相连的原子一起形成杂环基；或Rⁱ和Rⁿ与其相连的原子一起形成杂环基；或R^m和Rⁿ与其相连的原子一起形成杂环基；或R^j和R^m与其相连的原子一起形成杂环基；或R^j和Rⁿ与其相连的原子一起形成杂环基；R^h为H、-OR^p、氰基、-C(＝O)N(R^p)₂、-C(＝O)R^p或烷基，所述烷基任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤素、氰基、-OR^p、-N(R^p)₂和芳基；或R^h和R^j与其相连的原子一起形成杂环基；或R^h和Rⁱ与其相连的原子一起形成杂环基；Rⁱ为H或(C₁-C₁₀)烷基，该(C₁-C₁₀)烷基任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤素、硝基、氰基、-OR^p、-N(R^p)₂和芳基；或Rⁱ和R^m与其相连的原子一起形成杂环基；或R^h和Rⁱ与其相连的原子一起形成杂环基；或Rⁱ和Rⁿ与其相连的原子一起形成杂环基；R^j和R^k独立为H、-OR^p、C(＝O)R^p、杂环基、芳基、杂芳基、(C₃-C₆)环烷基或(C₁-C₁₀)烷基，所述(C₁-C₁₀)烷基任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤素、氰基、-OR^p、-N(R^p)₂和芳基；或-NR^jR^k一起形成杂环基；或R^g和R^j与其相连的原子一起形成杂环基；或R^h和R^j与其相连的原子一起形成杂环基；或R^j和R^k与其相连的原子一起形成杂环基；或R^j和R^m与其相连的原子一起形成杂环基；或R^j和Rⁿ与其相连的原子一起形成杂环基；每个R^o独立地为氧代基团(条件是其不在氮、氧或不饱和碳上)、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR^aR^b、-C(＝O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^aC(＝O)OR^d、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aC(＝O)NR^b(OR^c)、-NR^aC(＝O)NR^bR^c、-NR^aC(NCN)NR^bR^c、-OR^a、(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、芳基、杂芳基、芳基(C₁-C₃)烷基、杂芳基(C₁-C₃)烷基、杂环基、杂环基(C₁-C₃)烷基或-OP(＝O)(OR^a)₂，其中所述(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、芳基、杂芳基、芳基(C₁-C₃)烷基、杂芳基(C₁-C₃)烷基、杂环基和杂环基(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：氧代基团(条件是其不在芳环上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR^a、NR^aR^b、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-OC(＝O)R^a、-NR^aC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^aR^b、-NR^aC(＝O)NR^bR^c和-NR^aC(NCN)NR^bR^c；每个R^p独立地为H、(C₁-C₁₀)烷基、-P(＝O)(OH)₂、乙酰基、2-氨基丙酰基、氨基乙酰基或甲氧羰基；每个R^q独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、卤素、氰基、硝基、-NR^aR^b、-C(＝O)R^p或OR^p；和每个R^r独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、芳基或芳基(C₁-C₃)烷基；或-C(R^r)₂一起形成(C₃-C₁₀)环烷基；其中各杂环独立地为包含1-4个选自N(R^x)、O、S、S(O)或S(O)₂的杂原子的3至8元饱和的或部分不饱和的单环，或从该环衍生的8-12个环原子的邻位稠合的双环，其中各R^X独立地不存在或为H、O、(C₁-C₄)烷基、-C(＝O)(C₁-C₄)烷基、苯基或苄基；各杂芳基独立地为包含1-4个各自选自O、S、S(O)或S(O)₂，和N(R^x)的杂原子的5至6元芳香单环，条件是该环不含两个相邻的O或S原子，或从该环衍生的8-10个环原子的邻位稠合的双环；其中各R^X独立地不存在或为H、O、(C₁-C₄)烷基、-C(＝O)(C₁-C₄)烷基、苯基或苄基；和各芳基独立地为苯环，或具有9-10个环原子的邻位稠合的双环碳环，其中至少一个环为芳香性的。