[发明专利]用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂

摘要

本发明涉及用于治疗过度增生性疾病和哺乳动物癌症特别是人类癌症的新型化合物。本发明还涉及调节激酶活性的方法、药物组合物、治疗个体的方法和结合或使用所述化合物的方法。优选的化合物是式Ia-Iww所示出的活性小分子。

主权项

1.式Ia化合物其中Q1和Q2各自单独地并独立地选自N和C-Z6，前提是Q1和Q2不同时为C-Z6；其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基，且其中所述E1环被一个或多个R16基团取代，且其中所述E1环被一个或多个R18基团取代；其中A选自苯基、C3-C8碳环基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基和G4；G1是选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基；G2是选自以下基团的稠合双环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并氧杂基和苯并氧氮杂基；G3是选自以下基团的非稠合双环杂芳基：吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗啉基嘧啶基和硫代吗啉基嘧啶基；G4是选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、托烷基和高托烷基的杂环基；所述A环被一个A1基团在任何可取代的位置取代，其中A1选自A2、A3和A4；A2选自：A3选自：A4选自：且其中符号(^＊＊)是与式Ia的A环连接的位点；且其中----表示饱和键或不饱和键；所述A环任选地被一个或多个R2基团取代；X2选自C1-C6烷基、C2-C6支链烷基和其中E1直接连接到式Ia的NR3基团的直接的键；X3选自-C(O)-、-O-、-O-(CH₂)_n-、-S-(CH₂)_n-、-NR3-(CH₂)_n-、-O(CH₂)_qO-、-O(CH₂)_qN(R3)-、-N(R3)(CH₂)_qN(R3)-、-(CH₂)_nN(R4)C(O)-、-(CH₂)_nN(R4)C(O)(CH₂)_n-、-(CH₂)_nC(O)N(R4)-、-(CH₂)_P-、-C2-C5烯基、-C2-C5炔基和-C3-C6环烷基，并且其中X3的-(CH₂)_n-、-(CH₂)_q-、-(CH₂)_P-、C2-C5烯基和C2-C5炔基部分的碳原子可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；V、V1和V2每个独立地并分别选自O和H₂；每个Z2独立地并单独地选自：氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)₂N-、(R4)₂N-、(R4)₂NC1-C6烷基-、(R4)₂NC2-C6烷基N(R4)(CH₂)_n-、(R4)₂NC2-C6烷基O(CH₂)_n-、(R3)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-SO₂R5、-SO₂R8、-(CH₂)_nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nNHC(O)NHS(O)₂R8、-(CH₂)_nNHS(O)₂NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)₂R8、-(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5、-(CH₂)_nNHS(O)₂R5、-(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nOC(O)R5和-(CH₂)_nR5；在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z3独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代、(R3)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-、-N(R4)C(O)R8、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-N(R4)SO₂R5、-N(R4)SO₂R8、-(CH₂)N(R3)₂、-(CH₂)_nN(R4)₂、-O(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qO-C1-C6烷基、-N(R3)(CH₂)_qO-C1-C6烷基、-N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qR5、-N(R3)(CH₂)_qR5、-C(O)R5、-C(O)R8、-R5和硝基；在Z3含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z4独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)₂N-C2-C6烷基、(R4)₂N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)₂N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)₂NC(O)-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO₂R8、-C(O)R8、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nG4、-(CH₂)_qO(CH₂)_nG1、-(CH₂)_qO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_qN(R3)(CH₂)_nG1、-(CH₂)_qN(R3)(CH₂)_nG4、-(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5、-(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5、-(CH₂)_qC(O)R5、-(CH₂)_qOC(O)R5、-(CH₂)_qR5、-(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5和-(CH₂)_qO(CH₂)_qR5；在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z6独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6支链烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6支链烷基-、C2-C6支链烷氧基-、C1-C6烷硫基-、(R3)₂N-、-N(R3)C(O)R8、(R4)₂N-、-R5、-N(R4)C(O)R8、-N(R3)SO₂R6、-C(O)N(R3)₂、-C(O)N(R4)₂、-C(O)R5、-SO₂N(R4)₂、-SO₂N(R5)₂、卤素、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-O(CH₂)_qN(R4)₂、-N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qO-C1-C6烷基、-O(CH₂)_qN(R4)₂、-N(R3)(CH₂)_qO-C1-C6烷基、-N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂、-O(CH₂)_qR5和-N(R3)(CH₂)_qR5、-(NR3)_rR17、-(O)_rR17、-(S)_rR17、-(CH₂)_nR17、-R17、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG1以及-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG4；每个R2选自：Z3-取代的芳基、Z3-取代的G1-、Z3-取代的G4-、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、羟基C1-C6烷基-、羟基支链C3-C6烷基-、羟基取代的C3-C8碳环基-、氰基C1-C6烷基-、氰基取代的支链C3-C6烷基、氰基取代的C3-C8碳环基、(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、(R4)₂NC(O)取代的支链C3-C6烷基-、(R4)₂NC(O)取代的C3-C8碳环基-、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基；其中每个R3独立地并单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；每个R4独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链C3-C7烷基-、支链的羟基C1-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH₂)_pN(R7)₂、-(CH₂)_pR5、-(CH₂)_pC(O)N(R7)₂、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nC(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基-、烷氧基取代的C3-C8碳环基-、二羟基取代的C3-C8碳环基-和-(CH₂)_nR17；每个R5独立地并单独地选自：并且其中符号(##)是所述R5基团的连接点；每个R6独立地并单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；每个R7独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链C3-C 7烷基-、支链的羟基C2-C6烷基-、支链C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH₂)_qR5、-(CH₂)_nC(O)R5、-(CH₂)_nC(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基-、烷氧基取代的C3-C8碳环基-、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH₂)_nR17；每个R8独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基-、Z3-取代的苯基C1-C6烷基-、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基-、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基-、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)₂、N(R4)₂和R5；每个R9独立地并单独地选自H、F、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7碳环基、苯基、苯基-C1-C6烷基-、-(CH₂)_nG1和-(CH₂)_nG4；每个R10独立地并单独地选自CO₂H、CO₂C1-C6烷基、-C(O)N(R4)₂、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)₂；每个R13独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、羟基C2-C7烷基、C1-C6烷氧基C2-C7烷基、(R4)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基N(R4)(CH₂)_q-、R5-C2-C6烷基N(R4)(CH₂)_q-、(R4)₂N-C2-C6烷基O(CH₂)_q-、R5-C2-C6烷基-O(CH₂)_q、-(CH₂)_qN(R4)C(O)R8、芳基、芳基C1-C6烷基-、芳氧基C2-C6烷基-、芳基氨基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO₂R8、-C(O)R8、-(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG1、-(CH₂)_nO(CH₂)_nG4、-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG1和-(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_nG4；每个R14独立地并分别选自H、C1-C6烷基、支链C3-C6烷基和C3-C8碳环基；R16独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-N(R3)₂、-N(R4)₂、C2-C3炔基和硝基；每个R17选自：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、吡咯烷基和哌啶基；其中R17可被一个或多个Z2、Z3或Z4基团进一步取代；R18独立地并单独地选自：氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-N(R3)₂、-N(R4)₂、C2-C3炔基和硝基；R19是H或C1-C6烷基；其中两个R3或R4基团独立地并单独地选自C1-C6烷基和支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，并且连接到同一个氮原子，所述基团可环化以形成C3-C7杂环基环；并且n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3；v是1或2；前提是式Ia化合物不能是：