[发明专利]非核苷类逆转录酶抑制剂

摘要

式I化合物是HIV逆转录酶抑制剂，其中V、W、X、Y、Z、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、环A、环B、j和k如本文所定义。式I化合物及其可药用盐和前药可用于抑制HIV逆转录酶，预防和治疗HIV感染，以及预防、延缓AIDS的发病或进展和治疗AIDS。所述化合物和其盐可以作为药物组合物中的组分使用，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐：其中：V是C(R¹⁰)、C(O)、N(R¹¹)、N或N氧化物；W是C(R³)、C(O)、N(R¹²)、N或N氧化物；Y是C或N；并且Z是C或N，条件是：V、W、Y和Z当中有不超过两个含有N；X是O、S、S(O)、S(O)₂、N(R^A)、C(R^A)(R^B)或C(O)；R¹是AryA或HetA；R²、R³和R¹⁰分别独立地选自：(1)H，(2)卤素，(3)CN，(4)NO₂，(5)C(O)R^A，(6)C(O)OR^A，(7)C(O)N(R^A)R^B，(8)SR^A，(9)S(O)R^A，(10)S(O)₂R^A，(11)S(O)₂N(R^A)R^B，(12)N(R^A)R^B，(13)N(R^A)S(O)₂R^B，(14)N(R^A)C(O)R^B，(15)N(R^A)C(O)OR^B，(16)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(17)OC(O)N(R^A)R^B，(18)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(19)C_1-6烷基，(20)C_1-6卤代烷基，(21)C_2-6链烯基，(22)C_2-6炔基，(23)OH，(24)O-C_1-6烷基，(25)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被OR^A或N(R^A)R^B取代，(26)O-C_1-6卤代烷基，(27)C_1-6烷基，所述烷基被1-3个取代基取代，每一所述取代基独立地为卤素(条件是烷基被至少一个非卤素基团进一步取代)、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(28)CycE，(29)O-CycE，(30)C(O)O-CycE，(31)C(O)N(R^A)-CycE，和(32)N(R^A)-CycE；R¹¹和R¹²分别独立地选自H，卤素，C_1-6烷基和CycE；环A是不饱和6-元环，其中表示该环含有至少两个双键；环B与环A稠合，并且与环A的共享原子Y和Z一起形成4-7元饱和或不饱和环，所述环任选含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地为N、O或S，其中当Y和Z中的任一个或者两个是N时，环B中的全部杂原子包括Y和Z中的任一个或者两个，并且其中每个S任选是S(O)或S(O)₂，且每个N任选是N-氧化物，并且其中有0-2个环碳任选被氧代基取代；R⁴和R⁵分别独立地选自：(1)H，(2)C_1-6烷基，(3)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(4)O-C_1-6烷基，(5)C_1-6卤代烷基，(6)O-C_1-6卤代烷基，(7)OH，(8)卤素，(9)CN，(10)NO₂，(11)C(O)N(R^A)R^B，(12)C(O)R^A，(13)C(O)-C_1-6卤代烷基，(14)C(O)OR^A，(15)SR^A，(16)S(O)R^A，(17)S(O)₂R^A，(18)S(O)₂N(R^A)R^B，(19)N(R^A)R^B，(20)N(R^A)S(O)₂R^B，(21)N(R^A)C(O)R^B，(22)N(R^A)C(O)OR^B，(23)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(24)OC(O)N(R^A)R^B，和(25)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B；j是等于0或1的整数；k是等于0或1的整数；R⁶连接在B中环原子上，该环原子与共享原子Z相邻，或者与和Z相邻的环原子相邻，并且R⁶是：(1)其中每个环N任选是N-氧化物，(2)*-CH₂C(O)N(R^A)-AryB，(3)*-CH₂C(O)N(R^A)-HetB，(4)*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-AryB，(5)*-CH₂C(O)N(R^A)-C_1-3亚烷基-HetB，(6)*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-AryB，(7)*-CH₂C(O)O-C_1-3亚烷基-HetB，(8)*-CH₂-HetB，(9)*-CH₂C(O)-HetB，(10)*-CH₂C(O)-HetC，或(11)*-CH₂CH₂OH；其中星号表示与化合物其余部分连接的点；R⁷和R⁸分别独立地选自：(1)H，(2)OH，(3)卤素，(4)CN，(5)NO₂，(6)C_1-6烷基，(7)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(8)O-C_1-6烷基，(9)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被下列基团取代：O-C_1-6烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A或CO₂R^A，(10)C_1-6卤代烷基，(11)O-C_1-6卤代烷基，(12)N(R^C)R^D，(13)N(R^A)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，(14)C(O)N(R^A)R^B，(15)C(O)R^A，(16)C(O)-C_1-6卤代烷基，(17)C(O)OR^A，(18)SR^A，(19)S(O)R^A，(20)S(O)₂R^A，(21)S(O)₂N(R^A)R^B，(22)CycE，(23)O-CycE，(24)C(O)O-CycE，(25)C(O)N(R^A)-CycE，(26)N(R^A)-CycE，(27)被CycE取代的C_1-6烷基，(28)被N(R^A)-CycE取代的O-C_1-6烷基，(29)被C(O)-CycE取代的O-C_1-6烷基，(30)HetE，(31)N(R^A)S(O)₂R^B，(32)N(R^A)C(O)R^B，和(33)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B；R⁹是H或C_1-6烷基；每个R^A独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；每个R^B独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；每个R^C独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；每个R^D独立地为H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者并且独立地，每一对R^C和R^D与它们都连接于其上的N原子一起形成4-7元饱和或单不饱和单环，除了与R^C和R^D连接的氮以外，所述单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂；其中所述单环任选被1或2个取代基取代，每一所述取代基独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6氟烷基，(3)(CH₂)_1-2G，其中G是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6氟烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A或SO₂R^A，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6氟烷基，(6)OH，(7)氧代基，(8)卤素，(9)C(O)N(R^A)R^B，(10)C(O)R^A，(11)C(O)-C_1-6氟烷基，(12)C(O)OR^A，或(13)S(O)₂R^A；AryA是任选被总共1-6个取代基取代的芳基，其中：(i)0-6个取代基分别独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)O-C_1-6烷基，(4)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(5)C_1-6卤代烷基，(6)O-C_1-6卤代烷基，(7)OH，(8)卤素，(9)CN，(10)NO₂，(11)N(R^A)R^B，(12)C(O)N(R^A)R^B，(13)C(O)R^A，(14)C(O)-C_1-6卤代烷基，(15)C(O)OR^A，(16)OC(O)N(R^A)R^B，(17)SR^A，(18)S(O)R^A，(19)S(O)₂R^A，(20)S(O)₂N(R^A)R^B，(21)N(R^A)S(O)₂R^B，(22)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(23)N(R^A)C(O)R^B，(24)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(25)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，(26)N(R^A)CO₂R^B，(27)C_2-6链烯基，所述链烯基被下列基团取代：CN、NO₂、N(R^A)R^B或C(O)N(R^A)R^B，或(28)C_2-6炔基，所述炔基被下列基团取代：CN、NO₂、N(R^A)R^B或C(O)N(R^A)R^B，并且(ii)0-2个取代基分别独立地为：(1)CycE，(2)AryE，(3)O-AryE，(4)HetE，(5)HetF，(6)被CycE、AryE、O-AryE、HetE或HetF取代的C_1-6烷基，(7)被AryE取代的C_2-6链烯基，(8)被AryE取代的C_2-6炔基，或(9)被HetE取代的C_2-6炔基；HetA是任选被总共1-6个取代基取代的杂芳基，其中：(i)0-6个取代基分别独立地为：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)O-C_1-6烷基，(4)O-C_1-6烷基，其中所述烷基被下列基团取代：OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、CN、NO₂、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、S(O)₂R^A、S(O)₂N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)R^B、N(R^A)CO₂R^B、N(R^A)S(O)₂R^B、N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、OC(O)N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(5)C_1-6卤代烷基，(6)O-C_1-6卤代烷基，(7)OH，(8)氧代基，(9)卤素，(10)CN，(11)NO₂，(12)N(R^A)R^B，(13)C(O)N(R^A)R^B，(14)C(O)R^A，(15)C(O)-C_1-6卤代烷基，(16)C(O)OR^A，(17)OC(O)N(R^A)R^B，(18)SR^A，(19)S(O)R^A，(20)S(O)₂R^A，(21)S(O)₂N(R^A)R^B，(22)N(R^A)S(O)₂R^B，(23)N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(24)N(R^A)C(O)R^B，(25)N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(26)N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或(27)N(R^A)CO₂R^B，并且(ii)0-2个取代基分别独立地为：(1)CycE，(2)AryE，(3)O-AryE，(4)HetE，(5)HetF，或(6)被CycE、AryE、O-AryE、HetE或HetF取代的C_1-6烷基；芳基是(i)苯基，(ii)9或10元二环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环，(iii)11-14元三环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环；杂芳基是(i)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中每个N任选呈氧化物形式，(ii)9或10元二环稠合环系，或(iii)11-16元三环稠合环系，其中(ii)或(iii)的稠合环系含有1-6个独立地选自N、O和S的杂原子，其中稠合环系中的每个环含有0、1或多于1个杂原子，至少一个环是芳环，每个N任选呈氧化物形式，并且不是芳环的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂；AryB独立地具有与AryE相同的定义；HetB独立地具有与HetE相同的定义；HetC独立地具有与HetF相同的定义；每个CycE独立地为C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或O-C_1-6卤代烷基；每个AryE独立地为苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1-5个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、C(O)N(R^A) R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SR^A、S(O)R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或SO₂N(R^A)C(O)R^B；每个HetE独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选呈氧化物形式，并且其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、OH、N(R^A)R^B、N(R^A)C(O)N(R^A)R^B、N(R^A)CO₂R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B或苯基，条件是最多1个任选取代基是苯基；并且每个HetF是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少一个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被总共1-4个取代基取代，每一取代基独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、氧代基、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A、SO₂R^A或SO₂N(R^A)R^B；并且条件是：(A)当环B是并且R⁴不是H时，则R⁶不是以及(B)当环B是时，则R⁶不是其中环B上的星号表示与环A的连接点。