[发明专利]HCV NS3蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)的大环化合物、其合成方法及其治疗或预防HCV感染的用途。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：选自：1)芳基，2)C₃-C₈环烷基；和3)杂环系统，其中与变量Y和X的连接点独立选自包含第一个碳环原子和第二个碳环原子的第一对原子，和包含碳环原子和氮环原子的第二对原子，且该杂环系统选自：a)具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5-或6-元饱和或不饱和单环，b)具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的8-、9-或10-元饱和或不饱和双环，和c)具有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子的11-至15-元饱和或不饱和三环，其中所述芳基、环烷基环或杂环是未取代的、被R⁵单取代、被独立选自R⁵的基团双取代、被独立选自R⁵的基团三取代或被独立选自R⁵的基团四取代，且其中任何稳定的S或N杂环原子为未取代的或被氧代取代，所述杂环的R⁵取代在一或多个杂环碳原子或氮原子上；R¹是CO₂R¹⁰、CONR¹⁰SO₂R⁶、CONR¹⁰SO₂NR⁸R⁹、四唑基、CONHP(O)R¹¹R¹²或P(O)R¹¹R¹²；R⁵是H、卤代、OR¹⁰、C₁-C₆烷基、CN、CF₃、SR¹⁰、SO₂(C₁-C₆烷基)、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、N(R⁷)₂、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而杂环基是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选被选自下列的1-4个取代基取代：卤代、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R⁷)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷氧基、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、S(O)(C₁-C₆烷基)、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰和CON(R¹⁰)₂；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；R⁶是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基(C₁-C₅)烷基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁-C₄烷基)、杂环基或杂环基(C₁-C₈烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2W取代基取代；且其中各芳基独立是苯基或萘基，各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；Z是C_3-9亚烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选自-C_1-6烷基的取代基取代，其中两个取代基任选形成螺环或稠环，其含有取代基原子和共享的一个或多个原子；X选自：1)-C_0-5亚烷基-X¹-，2)-C_2-5亚烯基-X¹-，3)-C_2-5亚炔基-X¹-，4)-C_0-3亚烷基-X²-，5)-C_2-3亚烯基-X²-，6)-C_2-3亚炔基-X²-，其中X¹是-O-、-NH-或-CH₂-，而X²是-C(O)O-、-C(O)NR¹⁶-或-NR¹⁶C(O)O-，且其中亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C₁-C₆烷基取代；Y选自：1)-C_1-7亚烷基-Y¹-，2)-C_2-7亚烯基-Y¹-，3)-C_2-7亚炔基-Y¹-，其中Y¹是-OC(O)-、-NR¹⁷C(O)-、-C(O)-或-NHSO₂-，各亚烷基、亚烯基和亚炔基是未取代的或被C₁-C₆烷基取代，Y中任何两个相邻的碳原子任选形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的C_3-6元环，且各亚烷基、亚烯基和亚炔基链任选在亚甲基部分的位置上包括氧原子；各R⁷独立是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基(C₁-C₅)烷基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁-C₄烷基)、杂环基或杂环基(C₁-C₈烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2W取代基取代；且其中各芳基独立是苯基或萘基，各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；各W独立是卤素、OR¹⁰、C₁-C₆烷基、CN、CF₃、NO₂、SR¹⁰、CO₂R¹⁰、CON(R¹⁰)₂、C(O)R¹⁰、N(R¹⁰)C(O)R¹⁰、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、卤代(C₁-C₆烷氧基)、NR¹⁰SO₂R¹⁰、SO₂N(R¹⁰)₂、NHCOOR¹⁰、NHCONHR¹⁰、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环，而杂环基是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；R⁸是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₈)烷基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C₁-C₄烷基)或杂环基(C₁-C₈烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个选自下列的取代基取代：芳基、C₃-C₈环烷基、杂芳基、杂环基、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、卤代、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C(O)R¹⁰、C₁-C₆卤代烷基、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰和C(O)N(R¹⁰)₂；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；R⁹是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₈)烷基、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₈环烷氧基、芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基(C₁-C₄烷基)或杂环基(C₁-C₈烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个选自下列的取代基取代：芳基、C₃-C₈环烷基、杂芳基、杂环基、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆烷氧基)、卤代、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、N(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C(O)R¹⁰、C₁-C₆卤代烷基、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰和C(O)N(R¹⁰)₂；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；或者R⁸和R⁹与其相连的氮原子任选结合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外杂原子的4-至8-元单环；各R¹⁰独立是H或C₁-C₆烷基；各R¹¹独立是OR¹³、N(R¹⁰)-V-CO₂R¹⁰、O-V-CO₂R¹⁰、S-V-CO₂R¹⁰、N(R¹⁰)(R¹³)、R¹⁴或N(R¹⁰)SO₂R⁶；各R¹²独立是OR¹³、N(R¹⁰)-V-CO₂R¹⁰、O-V-CO₂R¹⁰、S-V-CO₂R¹⁰或N(R¹⁰)(R¹³)；或者R¹¹和R¹²与它们相连的磷原子任选结合在一起形成5-至7-元单环；各V独立是CH(R¹⁵)或C₁-C₄亚烷基-CH(R¹⁵)；各R¹³独立是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2个选自下列的取代基取代：芳基、芳基(C₁-C₄)烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₄烷基)、杂芳基、杂芳基(C₁-C₄烷基)、杂环基、杂环基(C₁-C₄烷基)、C₁-C₆烷基、卤代、OC(O)OR⁶、OC(O)R⁶、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、C(O)R¹⁰、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰和C(O)N(R¹⁰)₂；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；各R¹⁴是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基或杂芳基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；且其中所述芳基或杂芳基任选被1-2个选自下列的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤代、OC(O)OR⁶、OC(O)R⁶、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、C(O)R¹⁰、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰和C(O)N(R¹⁰)₂；各R¹⁵独立是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-2个选自下列的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤代、OC(O)OR⁶、OC(O)R⁶、OR¹⁰、SR¹⁰、N(R¹⁰)₂、C(O)R¹⁰、NO₂、CN、CF₃、SO₂(C₁-C₆烷基)、S(O)(C₁-C₆烷基)、NR¹⁰SO₂R⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHCOOR⁶、NHCOR⁶、NHCONHR⁶、CO₂R¹⁰和C(O)N(R¹⁰)₂；其中各芳基独立是苯基或萘基；各杂芳基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳环；而各杂环基独立是通过环碳或氮连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和非芳族环；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的两个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元环；R¹⁶是H或C1-4烷基；和R¹⁷是C₁-C₆烷基或C₁-C₆亚烷基部分，其与Y中的另一个碳原子一起形成包含一个氮和2-7个碳原子的杂环。