[发明专利]糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途

摘要

本发明提供了用于治疗与调节糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性相关的疾病，包括炎症性疾病和免疫性疾病、肥胖症和糖尿病的新颖的非甾类化合物、其对映异构体、非对映异构体或药用盐，所述化合物具有式I的结构，其中X为(Ia)；或X为(Ib)，或X为(Ic)；(Id)为杂环基或杂芳基；E为-N-、-NR₁-、-O-、-S-、-SO₂-或-CR₂-；F为-N-、-NR_1a-、-O-、-S-、SO₂-或-CR_2a-；G为-N-、-NR_1b-、-O-、-S-、SO₂-或-CR_2b-，条件是所形成的含有E-F-G的杂环不含有S-S或S-O键，以及E、F和G中的至少一个为杂原子；J、J_a、M、M_a、Q、R_x、R_y、R₁R_1a、R_1b、R₂、R_2a、R_2b，以及R₃至R₂₁、Z、Z_a、Z_b和Z_c如上文所定义。

主权项

1.式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药酯，或其药用盐或水合物，其中，侧链基团连接于二环的5或6位；(A)X为或(B)X为或(C)X为为杂环基或杂芳基；E选自-N-、-NR₁-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-SO₂-和-CR₂-；F选自-N-、-NR_1a-、-O-、-C(＝O)-、-S-、SO₂-和-CR_2a-；G选自-N-、-NR_1b-、-O-、-C(＝O)-、-S-、SO₂-和-CR_2b-，条件是所形成的含有E-F-G的杂环不含有S-S或S-O键，以及E、F和G中的至少一个为杂原子；J为C或N；J_a为C或N，条件是J和J_a中仅有一个可以是N，并且J和J_a中的每个都可以是C；并且条件是当所述二环为吲唑时，J_a为C；M选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；M_a为C和M之间的连接基，并且选自化学键；C₁-C₅亚烷基；在链中的任何位置包括a)被烷基取代的氮，b)氧，c)硫或d)SO₂基团的C₁-C₅亚烷基；-C(R_m1)(R_m2)C(＝O)N(R_m3)-；-C(＝O)N(R_m1)C(R_m2)(R_m3)-；-C(R_m1)(R_m2)S(＝O)₂N(R_m3)-；-S(＝O)₂N(R_m1)C(R_m2)(R_m3)-；以及-N(R_m1)C(＝O)N(R_m2)-；其中R_m1、R_m2和R_m3是相同的或不同的，并且在每次出现时独立选自H和C₁-C₄烷基，或R_m1和R_m2结合在一起形成C_3-6碳环或杂环；Q选自(i)氢、卤素、硝基、氰基、羟基，或C₁-C₄烷基；(ii)Q和R₆与它们所连接的碳结合在一起形成3至6元环烷基；或(iii)Q和-M_a-M与它们所连接的碳结合在一起形成含有0、1或2个杂原子的3至7元环，所述杂原子是相同的或不同的，并且独立选自O、S、SO₂和所述环任选被0-2个R₃基团或羰基取代；Z选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)C(＝O)R₂₂、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)R₈、-C(NCN)NR₈R₉、-C(＝O)OR₈、-SO₂R₈、和-SO₂NR₈R₉；Z_a为N和Z之间的连接基并且选自化学键；C₁-C₅亚烷基；在链中的任何位置包括被烷基取代的氮或SO₂基团的C₁-C₅亚烷基；-C(R_z1)(R_z2)C(＝O)N(R_z3)-；以及-C(R_z1)(R_z2)S(＝O)₂N(R_z3)-，其中R_z1和R_z2在每次出现时独立选自H、C₁-C₄烷基和卤素，以及R_z3为H或C₁-C₄烷基；以及其中对于链中的每个C而言，R_z1和R_z2独立为H、C₁-C₄烷基或卤素，以及每个Z_a基团的右侧与Z相连；Z_b为H、烷基或烷基氨基羰基；Z_c、R_x、R_y、R₁、R_1a和R_1b是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；R₂、R_2a和R_2b是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR₁₀、-NR₁₀R₁₁、-C(＝O)R₁₀、-CO₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₀R₁₁、-O-C(＝O)R₁₀、-NR₁₀C(＝O)R₁₁、-NR₁₀C(＝O)OR₁₁、-NR₁₀C(S)OR₁₁、-S(＝O)_pR₁₂、-NR₁₀SO₂R₁₂、-SO₂NR₁₀R₁₁、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；R₃在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR₁₃、-NR₁₃R₁₄、-C(＝O)R₁₃、-CO₂R₁₃、-C(＝O)NR₁₃R₁₄、-O-C(＝O)R₁₃、-NR₁₃C(＝O)R₁₄、-NR₁₃C(＝O)OR₁₄、-NR₁₃C(S)OR₁₄、-S(＝O)_pR₁₅、-NR₁₃SO₂R₁₅、-SO₂NR₁₃R₁₄、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；R₄选自氢、烷基、卤素和C₁-C₄烷氧基；R₆选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR₁₆、-NR₁₆R₁₇、-C(＝O)R₁₇、-CO₂R₁₇、-C(＝O)NR₁₆R₁₇、-O-C(＝O)R₁₆、-NR₁₆C(＝O)R₁₇、-NR₁₆C(＝O)OR₁₇、-NR₁₆C(＝S)OR₁₇、-S(＝O)_pR₁₈、-NR₁₆SO₂R₁₈、-SO₂NR₁₆R₁₇，环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，条件是R₇为H并且R₆为芳基时，其为取代的苯基；R₇选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR₁₉、-NR₁₉R₂₀、-C(＝O)R₁₉、-CO₂R₁₉、-C(＝O)NR₁₉R₂₀、-O-C(＝O)R₁₉、-NR₁₉C(＝O)R₂₀、-NR₁₉C(＝O)OR₂₀、-NR₁₉C(＝S)OR₂₀、-S(＝O)_pR₂₁、-NR₁₉SO₂R₂₁、-SO₂NR₁₉R₂₀，环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基和杂芳基；或R₆和R₇与它们所连接的碳连在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团；R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₆、R₁₇、R₁₉和R₂₀是相同的或不同的，以及在每次出现时独立选自(i)氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧基羰基和杂环基；或(ii)关于Z，R₈与R₉连在一起；和/或关于R₃，R₁₃与R₁₄连在一起；和/或关于R₆，R₁₆与R₁₇连在一起；和/或关于R₇，R₁₉与R₂₀连在一起；它们各自形成4至6元杂芳基环或4至6元杂环基环；R₁₂、R₁₅、R₁₈和R₂₁是相同的或不同的，并且独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；以及R₂₂选自烷基和烷氧基；p为0、1或2；条件是若X为则1)Q、M_a-M、R₆和R₇中的至少一个必须不是氢；或2)当E为NR₁，F为CR_2a以及G为CR_2b；或G为NR_1b，F为CR_2a以及E为CR₂，由此形成的二环为吲哚时，则R_1a、R_2a和/或R_2b不能是-NH₂；或3)当E为NR₁，F为N以及G为CR_2b；或G为NR_1b，F为N以及E为CR₂，由此形成的二环为吲唑时，则R₁、R_1b、R₂和R_2a不能是NH₂；或4)-Z_a-Z不是H；或5)当Q和R₆与它们所连接的碳结合在一起形成3至6元环烷基时，-Z_a-Z不能是烷基；或6)Z_a-Z不能是取代的或未取代的哌啶-4-基；或7)R₁、R_1a、R_1b、R₂、R_2a和R_2b中的每个都不是-C(＝O)CH₂NO₂；或8)当所述二环为吲唑并且Q和M-M_a与它们所连接的碳结合在一起形成5或6元环时，-Z_a-Z不能是H或C₁-C₅烷基或-C(＝O)C(＝O)NH₂；或9)当Q和R₆与它们所连接的碳结合在一起形取代的或未取代的3至6元碳环时，Z_a和Z都不是H或烷基；或10)当所述二环为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基或异吲哚基时，Z_a不是CH₂，并且Z_a和Z都不是环烷基或环烯基；或11)当-Z_a-Z为烷基时，则a)-M_a-M、Q、R₆、R₇、R_x和R_y中的至少一个不是H或烷基，或b)Q不是H，或c)R₆和R₇各自都不是H，或d)R_x和R_y各自都不是H。