[发明专利]糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-kB活性的调节剂及其用途

摘要

本发明提供了用于治疗与调节糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性相关的疾病，包括代谢性疾病或病症和炎症性或免疫相关的疾病或病症的新颖的非甾类化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药用盐，所述化合物具有式I的结构，其中：A为5、6或7元杂环基或5、6或7元杂芳基，各自含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并且每个所述杂环基或杂芳基被一至四个基团R₁、R₂、R₃和/或R₄取代；M选自烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；Z选自烷基、CF₃、OH、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)R₈、-C(NCN)NR₈R₉、-C(＝O)OR₈、-SO₂R₈和-SO₂NR₈R₉。本发明还提供了药物组合物、组合和使用所述化合物治疗代谢性疾病或病症和炎症性或免疫相关的疾病或病症的方法。

主权项

1.式(I)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药用盐，其中：A为5、6或7元杂环基或5、6或7元杂芳基，每个所述杂环基或杂芳基含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子并且每个所述杂环基或杂芳基被一至四个基团R₁、R₂、R₃和/或R₄取代，条件是(i)A不是四唑基，或(ii)若A为噻吩基或呋喃基，则Z选自不是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基的基团；M选自烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；M_a为碳原子和M之间的连接基并且选自化学键和C₁-C₃亚烷基；Q选自(i)氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C_1-4烷基和取代的C_1-4烷基；或(ii)Q与R₆和它们所连接的碳原子结合形成3至6元环烷基；或(iii)Q和M与它们所连接的碳原子结合形成含有1-2个独立选自O、S、SO₂和N的杂原子的3至7元环，并且所述环任选被0-2个R₅基团或羰基取代；Z选自烷基、CF₃、OH、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)NR₈R₉、-C(＝O)R₈、-C(NCN)NR₈R₉、-C(＝O)OR₈、-SO₂R₈和-SO₂NR₈R₉；Z_a为氮原子和Z之间的连接基并且选自化学键和C₁-C₆亚烷基；R₁、R₂、R₃和R₄在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR₁₀、-SR₁₀、-NR₁₀R₁₁、-C(＝O)R₁₀、-CO₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₀R₁₁、-O-C(＝O)R₁₀、-NR₁₀C(＝O)R₁₁、-NR₁₀C(＝O)OR₁₁、-NR₁₀C(S)OR₁₁、-S(＝O)_pR₁₂、-NR₁₀SO₂R₁₂、-SO_pNR₁₀R₁₁、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R₅在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR₁₃、-NR₁₃R₁₄、-C(＝O)R₁₃、-CO₂R₁₃、-C(＝O)NR₁₃R₁₄、-O-C(＝O)R₁₃、-NR₁₃C(＝O)R₁₄、-NR₁₃C(＝O)OR₁₄、-NR₁₃C(S)OR₁₄、-S(＝O)_pR₁₅、-NR₁₃SO₂R₁₅、-SO₂NR₁₃R₁₄、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R₆选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氰基、-C(＝O)R₁₇、-CO₂R₁₇、-C(＝O)NR₁₆R₁₇、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、条件是杂环基或杂芳基通过碳原子相连；R₇选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR₁₉、-NR₁₉R₂₀、-C(＝O)R₁₉、-CO₂R₁₉、-C(＝O)NR₁₉R₂₀、-O-C(＝O)R₁₉、-NR₁₉C(＝O)R₂₀、-NR₁₉C(＝O)OR₂₀、-NR₁₉C(＝S)OR₂₀、-S(＝O)_pR₂₁、-NR₁₉SO₂R₂₁、-SO₂NR₁₉R₂₀、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或R₆和R₇与它们所连接的碳连在一起形成环烷基或杂环基；R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₆、R₁₇、R₁₉和R₂₀在每次出现时独立选自：(i)氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷基SO_p-、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R₈与R₉连在一起；和/或R₁₀与R₁₁连在一起；和/或R₁₆与R₁₇连在一起；和/或R₁₉与R₂₀连在一起，从而形成4至7元杂芳基环或4至7元杂环基环；R₁₂、R₁₅、R₁₈和R₂₁独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R₂₂选自氢、烷基、取代的烷基、烷基C(＝O)-、烷基OC(＝O)-、烷基SO₂-、烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；以及p为1或2。