[发明专利]用作11-β-HSD1抑制剂的吡啶甲酰胺类化合物

摘要

本发明描述了式(I)化合物，其中可变基团如说明书中定义；本发明还描述了所述化合物在抑制11βHSD1中的用途、用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的药物组合物。

主权项

1.一种下式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中：Q为单键、-O-、-S-或-N(R¹⁵)-，其中R¹⁵为氢、C_1-3烷基或C_2-3烷酰基，或者R¹⁵和R¹与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环；R¹为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基、C_3-7环烷基C_2-3炔基、苯基、苯基C_1-3烷基、杂芳基、杂芳基C_1-3烷基、杂环基或杂环基C_1-3烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、羧基C_1-3烷基、C_1-3烷基S(O)_n-(其中n为0、1、2或3)、R⁵CON(R⁵’)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)-、R⁵’C(O)-、R⁵’OC(O)-和(R⁵’)(R⁵”)NSO₂-(其中R⁵为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C_1-3烷基：羟基、卤素和氰基；R⁵’和R⁵”独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C_1-3烷基：羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基，或者R⁵’和R⁵”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]，且杂环基和杂环基C_1-3烷基中的杂环基的任选取代基另选自R²¹、R²¹CO-R²¹S(O)_k(其中k为0、1或2)和R²¹CH₂OC(O)-，其中R²¹为任选被1或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基和三氟甲基；或者当Q为单键时，R¹还可为氢；R²选自C_3-7环烷基(CH₂)_m-和C_6-12多环烷基(CH₂)_m-，其中环烷基和多环烷基环任选含有1或2个独立选自氮、氧和硫的环原子；m为0、1或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自R⁶的取代基取代；R³选自氢、C_1-4烷基C_3-5环烷基和C_3-5环烷基甲基；R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R⁷的取代基取代；R⁴独立选自卤素、C_1-2烷基、氰基、C_1-2烷氧基和三氟甲基；R⁶和R⁷独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R⁹、R⁹O-、R⁹CO-、R⁹C(O)O-、R⁹CON(R⁹’)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)N-、其中a为0-2的R⁹S(O)_a-、R⁹’OC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)NSO₂-、R⁹SO₂N(R⁹”)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)N(R⁹”’)-、苯基和杂芳基[其中苯基和杂芳基任选与以下基团稠合：苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环，且所得环系统任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_r-、C_1-4烷基S(O)_rC_1-4烷基(其中r为0、1和2)]；R⁹独立地为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的C_1-3烷基：羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基；R⁹’、R⁹”和R⁹”’独立选自氢和任选被以下基团取代的C_1-3烷基：羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基)；p为0、1或2；任一X为-O(CH₂)_q-、-S(CH₂)_q-或-N(R¹²)(CH₂)_q-，其中R¹²为氢、C_1-3烷基或C_1-3烷酰基，q为0或1；和Y为：1)C_3-7环烷二基环、亚苯基环、金刚烷二基、含有1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)或-[C(R_x)(R_y)]_v-，其中R_x和R_y独立选自氢、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和羟基，或者R_x和R_y与它们所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷二基环，v为1、2、3、4或5，当v大于1时，-[C(R_x)(R_y)]_v-基团可任选被-O-、-S-或-N(R²⁰)-基团间隔开，其中R²⁰为氢或C_1-3烷基；或者2)-X-Y-一起代表下式基团：其中：A环与吡啶基连接，-(Z)_t[C(R¹³)(R¹⁴)]_s-与羧基连接；且A为4-7元单杂环、二杂环或螺杂环系统，含有环氮原子且通过该环氮原子与吡啶环连接，另外任选含有一个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；Z为-O-、-S-或-N(R¹⁶)-，其中R¹⁶为氢、C_1-3烷基或C_1-3烷酰基；t为0或1，前提条件是如果s为0，则t为0；R¹⁰独立选自C_1-3烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_n-(其中n为0、1、2或3)、R¹¹CON(R¹¹’)、(R¹¹’)(R¹¹”)NC(O)-、R¹¹’OC(O)-和(R¹¹’)(R¹¹”)NSO₂-，其中R¹¹为任选被以下基团取代的C_1-3烷基：羟基、卤素或氰基；R¹¹’和R¹¹”独立选自氢和任选被以下基团取代的C_1-3烷基：羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基或氰基，或者R¹¹’和R¹¹”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；u为0、1或2；R¹³和R¹⁴独立选自氢和C_1-3烷基，或者R¹³和R¹⁴可与它们所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基环；和s为0、1或2；前提条件是所述化合物不是：{(3S)-1-[5-(金刚烷-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；或{(3S)-1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。