[发明专利]骨形成和骨重建的组合物与方法

摘要

研究了Wnt共同受体LRP5的高骨量(HBM)突变调控经典Wnt信号传导的机制。之前已经显示该突变降低Dkk蛋白-1介导的拮抗作用，说明G171所位于的第一YWTD重复结构域负责Dkk蛋白介导的拮抗作用。然而，我们发现第三YWTD重复结构域而不是第一YWTD重复结构域是Dkk蛋白介导的拮抗作用所必需的。相反，我们发明G171V突变破坏了LRP5与Mesd的相互作用，产生细胞表面上较少的LRP5分子，Mesd是LRP5/6的伴侣蛋白，是共同受体转运到细胞表面所必需的。尽管细胞表面LRP5分子的减少导致例如旁分泌范式(paradigm)中Wnt信号传导的降低，但该突变似乎不影响在自分泌范式种共表达的Wnt的活性。联合所观察到的成骨细胞产生自分泌经典Wnt、Wnt7b，而破骨细胞产生旁分泌Dkk1，我们相信G171V突变通过降低旁分泌Dkk1的靶标数量发挥拮抗作用而引起成骨细胞中Wnt活性的增加，同时不影响自分泌Wnt的活性。

主权项

1.在有此需要的受试者中调节病理生理学过程的方法，其中所述病理生理学过程包括葡萄糖代谢、胆固醇代谢、脂质代谢、甘油三酯代谢、脂肪生成、肿瘤发生、神经发生或任何骨相关活性，所述方法包括对所述受试者施用有效调节所述病理生理学过程的量的、具有如下结构(I)的化合物：其中R¹、R³、R⁴、R⁶、R⁸、R¹¹、R¹²或R¹³中的至少一个是氢原子，并且其中R¹、R³、R⁴、R⁶、R⁸、R¹¹、R¹²或R¹³中至少一个包含非氢原子的原子。