[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药

摘要

通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”中新型的带有正电荷的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物，可以由1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物，与适当的乙酸酐或乙酰氯反应制得。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物在水中的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐头部的负电荷结合。这种键合作用可稍微地改变生物膜，给前药的脂溶性部分让出一部分空间。当生物膜分子移动时，因前药结合的原因会使生物膜轻微“裂开”。这会使前药插入生物膜。在pH值7.4时，仅有约99％的氨基会被质子化。当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐头部结构的结合会分离，从而使前药完全进入生物膜中。当这些前药分子的氨基穿透生物膜的另一侧并因此而质子化后，前药会被拉进细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。实验结果显示前药透过人体皮肤的速度比1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物快约25倍。在血浆中，超过90％的这些前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物可治疗的状态。在治疗中，这些前药可通过透皮给药，从而避免1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物所产生的大多数副作用。通过前药的控释透皮给药系统可以使血液中的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物产生的副作用。

主权项

1.由通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物，结构式1                                           结构式2其中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；在-(CH₂)_n-中，任何CH₂可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₁₁R₁₂、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R₁和R₂各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R₁和R₂共同代表-(CH₂)_m-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH₂可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₁₁R₁₂、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R₃代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH₂可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₁₁R₁₂、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；X代表O、NH、或S；Y代表C、S＝O、或P-OR11；R₄选自由以下成员组成的组：1到约10个碳原子的烷基、1到约10个碳原子的羟烷基，酰氧基烷基其中酰氧基部分为2到约5个碳原子的烷氧羰基或苯甲酰氧基，而烷基部分可含有1-8个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R₅选自由以下成员组成的组：氢、1到约10个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R₆选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R₇选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R₈代表支链或直链，-(CH₂)_a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH₂)_a-中，任何CH₂可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₁₁R₁₂、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R₉代表支链或直链，-(CH₂)_b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH₂)_b-中，任一CH₂可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR₁₁R₁₂，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R₁₀代表支链或直链，-(CH₂)_c-，其中c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH₂)_c-中，任一CH₂可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR₁₁R₁₂，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R₁₁代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH₂可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR₁R₂，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R₁₂代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH₂可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR₁R₂，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或任何负离子；所有的R，R₁，R₂，R₃，R₄，-(CH₂)_n-，-(CH₂)_m-，-(CH₂)_a-，-(CH₂)_b-或-(CH₂)_c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以有单键、双键或三键。