[发明专利]C3A受体调节剂及其使用方法

摘要

本发明提供了作为C3a受体活性调节剂的化合物、包含该化合物的组合物、以及使用该化合物和组合物的方法。在某些实施方式中，所述化合物是吡啶酮类。在某些实施方式中，本发明提供了治疗或者改善与C3a受体活性的调节相关的疾病。

主权项

1.式I的化合物：或其可药用衍生物，其中A₁为亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；R¹为芳基、芳基烷基、烷基芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R²为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R⁵为OR或NR^5aR^5b；R^5a和R^5b按如下方式选择：i)R^5a和R^5b各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或ii)R^5a和R^5b与被它们取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳环；A₄为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚烯炔基、亚环烷基、亚芳基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；R³和R⁴按如下方式选择：i)R³为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；且R⁴为R³、-C(＝R⁶)NR⁷R⁸、-C(＝NR)R、-C(O)R⁹、-S(O)_nR⁹、-S(O)₂NHR^9a、-C(O)NHR^9a或-(CH₂)_xOH；ii)R³和R⁴一起形成＝CRNR^5aR^5b；或者iii)R³不存在或者是氢或低级烷基，且R⁴与A₄及被其取代的氮原子一起形成5-7元杂芳环或杂环；每个R独立地为氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或芳基烷基；R⁶为NR^6x或O；R^6x为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、C(O)R⁹或S(O)_nR⁹；R⁷和R⁸按如下方式选择：i)R⁷为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；且R⁸选自R⁷、硝基、C(O)R⁹和S(O)_nR⁹；或ii)R⁷和R⁸与被它们取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳环；R⁹为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳基烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环氧基、环烷氧基或芳基烷氧基；R^9a为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；r¹为0-3；r²为0-3；n为0-2；且x为1-6，其中R、R¹-R⁹、A₁、R^5a、R^5b、R^6x和R^9a任选地不被取代或被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基独立地选自Q¹，其中Q¹为卤素、拟卤素、羟基、氧代、硫代、腈基、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、包含1-2个双键的烯基、包含1-2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳基烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳基烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳硫基、叠氮基、-N⁺R⁵¹R⁵²R⁵³、P(R⁵⁰)₂、P(＝O)(R⁵⁰)₂、OP(＝O)(R⁵⁰)₂、-NR⁶⁰C(＝O)R⁶³、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、硫氰基、异硫氰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者以1，2或1，3构型取代原子的两个Q¹基团一起形成亚烷基、亚烷氧基(即-O-(CH₂)_y-)、亚烷硫基(即-S-(CH₂)_y-)、亚烷基二氧基(即-O-(CH₂)_y-O-)、硫亚烷基氧基(即-S-(CH₂)_y-O-)或者亚烷基二硫基(即-S-(CH₂)_y-S-)，其中y为1或2；或者取代同一原子的两个Q¹基团一起形成亚烷基；以及每个Q¹独立地为未被取代的或者被1、2或3个独立地选自Q²的取代基所取代；每个Q²独立地为卤素、拟卤素、羟基、氧代、硫代、腈基、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、包含1-2个双键的烯基、包含1-2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳基烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳基烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳硫基、叠氮基、-N⁺R⁵¹R⁵²R⁵³、-P(R⁵⁰)₂、-P(＝O)(R⁵⁰)₂、OP(＝O)(R⁵⁰)₂、-NR⁶⁰C(＝O)R⁶³、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、硫氰基、异硫氰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者以1，2或1，3构型取代原子的两个Q²基团一起形成亚烷基、亚烷氧基(即-O-(CH₂)_y-)、亚烷硫基(即-S-(CH₂)_y-)、亚烷基二氧基(即-O-(CH₂)_y-O-)、硫亚烷基氧基(即-S-(CH₂)_y-O-)或者亚烷基二硫基(即-S-(CH₂)_y-S-)，其中y为1或2；或者取代同一原子的两个Q²基团一起形成亚烷基；R⁵⁰为羟基、烷氧基、芳基烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR⁷⁰R⁷¹，其中R⁷⁰和R⁷¹独立地为氢、烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基，或R⁷⁰和R⁷¹一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；R⁵¹，R⁵²和R⁵³独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；R⁶⁰为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；以及R⁶³为烷氧基、芳基烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR⁷⁰R⁷¹。