[发明专利]一种制备(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法无效
申请号: | 200810037344.4 | 申请日: | 2008-05-13 |
公开(公告)号: | CN101274910A | 公开(公告)日: | 2008-10-01 |
发明(设计)人: | 胡文浩;徐勤耀;郭震球;杨琍苹 | 申请(专利权)人: | 华东师范大学 |
主分类号: | C07D209/48 | 分类号: | C07D209/48;C07B53/00;B01J31/24;B01J31/38 |
代理公司: | 上海德昭知识产权代理有限公司 | 代理人: | 陈龙梅 |
地址: | 200062*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | 本发明涉及一种制备(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法,这种(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯可作为制备降血脂药物Atorvastain的中间体。先以1-叔丁氧基-1,3-二(三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯和3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛为原料,在手性催化剂的作用下缩合得到手性化合物(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯;再经过羰基的手性还原剂还原,得到目标化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯。本发明工艺简单,原料来源广泛,价格低,合成路线短,所用的手性催化剂和还原剂的价格便宜,容易得到,因此生产成本较低,具有较高的工业化生产价值。 | ||
搜索关键词: | 一种 制备 羟基 二甲 胺基 庚酸 叔丁酯 方法 | ||
【主权项】:
1、一种制备(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的方法,其特征是:第一步,(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备,先计量3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛∶1-叔丁氧基-1,3-二(三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯∶手性催化剂=1∶(2~2.5)∶(0.1~0.2)倍摩尔量;然后在手性催化剂中加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛,再滴加1-叔丁氧基-1,3-二(三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯,室温反应过夜,用饱和NaHCO3溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,有机相洗涤,干燥,过滤除去干燥剂,滤液减压浓缩,残留物用对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)或三氟醋酸处理,柱层析纯化得到(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯;第二步,(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯的制备,先计量(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯∶手性控制剂∶还原剂=1∶(1.0~2.5)∶(1.0~2.5)倍摩尔量;然后在N2保护下,将(5R)-5-羟基-3-氧代-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯溶于四氢呋喃中,加入手性控制剂,室温反应一个小时,冷却至-78℃,加入还原剂硼氢化钠;再慢慢滴加相当于手性控制剂25~35倍质量的甲醇,保持-78℃搅拌3~5h;再慢慢滴加相当于手性控制剂35~55倍质量的醋酸-甲醇(体积比1∶1)溶液,有气体放出,滴完搅拌10~15分钟,将反应液倾入到1~3倍原溶液体积的饱和氯化铵溶液中,冰浴冷却,慢慢加入相当于手性控制剂40~50倍质量的过氧化氢溶液(质量百分浓度为30%),恢复至室温,用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,有机相依次用饱和NaHCO3 溶液,饱和食盐水洗涤,有机相干燥,过滤除去干燥剂,将滤液减压浓缩,残留物用柱层析纯化,得到目标化合物(3R,5R)-3,5-二羟基-7-邻苯二甲酰亚胺基庚酸叔丁酯;上述手性控制剂是三乙基硼或甲氧基二乙基硼烷。
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