[发明专利]一种艾迪普啉的合成方法

摘要

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种苄胺嘧啶类药物艾迪普啉的合成方法。以对二甲氨基苯甲醛为原料，先后经过醛基还原为腈基，溴取代苯环氢，甲氧基取代苯环溴，甲氨基的甲基化，腈基氧化为醛基，缩合和环合反应得到目标产物艾迪普啉。本发明得到的产物收率可以达到13％，收率相对较高。本发明使用简单易得的普通试剂为反应介质，所用仪器和反应条件容易实现。最后所得产品纯度较高。其合成不仅提供一种艾迪普啉的合成方法，也为其它苄胺嘧啶类药物的合成提供了参考。

主权项

1、一种艾迪普啉的合成方法，其特征在于如下步骤：1)向反应器中依次加入盐酸羟胺、吡啶和4-二甲胺基苯甲醛，搅拌3～5分钟后加入甲苯，当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol时，加入盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是：0.9～1.2mol、2.0～2.2mol、900～1100ml，反应混合液回流反应4～6h后冷却至室温，抽滤，收集滤液，用水和甲苯体积比为1∶2的液体洗涤两次，收集有机相进行减压蒸馏，残余物用75～95％甲醇重结晶，得到淡黄色固体即4-二甲胺基苯腈；2)在反应器中依次加入4-二甲氨基苯腈、甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢。当4-二甲氨基苯腈投料量为1g时，甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢的投料量分别为：6～9ml、5～8g和2.5～4.0g，其中过氧化氢用恒压滴液漏斗缓慢加入，混合物40～60℃反应5～6h，冷却至室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体3，5-二溴-4-甲氨基苯腈；3)在反应器中加入金属钠和甲醇，反应生成甲醇钠的甲醇溶液后加入氯化亚铜、N，N-二甲基甲酰胺和3，5-二溴-4-甲氨基苯腈，当3，5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别是：2.0～3.0g、16～24ml、0.65～1.30g、2.0～4.2ml，反应混合物升温回流反应5～6h后冷却至室温，加入水∶甲苯＝1∶1混合溶液90～120ml和活性碳适量，混合物抽滤，滤液用水∶乙酸＝10∶1的混合液洗17～20ml使其酸化，然后收集有机相减压蒸馏，得到的白色固体即3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈；4)向反应器中依次加入3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈2.9g、甲酸22～25g、多聚甲醛1.0～1.4g，混合液升温回流1h后加入水12ml、镍铝催化剂5～7g，然后升温回流1.0～1.5h，反应完毕冷却至20～30℃后抽滤，滤饼用适量甲酸冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝1∶1的混合溶液22～28ml，混合液用30％的氢氧化钠溶液调pH至5.5～6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛；5)向反应器中依次加入金属钠和甲醇，反应完毕后加入β-苯胺基丙睛、3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛和无水二甲亚砜，当3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、β-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为：0.8～1.2g、18～22ml、1.5～1.8g和40～60ml，混合液50℃反应5h后加入适量水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用无水甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈；6)将反应器充分干燥后依次加入金属钠、乙醇、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈和碳酸弧，当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是：0.9～1.2g、230～250ml、5.5～7.5g。反应混合液回流反应20～24h后加入适量水，将乙醇蒸干后过滤，滤饼水洗，以甲醇重结晶，得到白色针状晶体艾迪普啉。