[发明专利]降血压药AⅡRA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法

摘要

本发明涉及一种降血压药AIIRA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法。它需要解决的技术问题是提供提一个能提高产率及产品质量，符合工业生产的制备方法。本发明以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤，即可制得高纯度之产品CMBP，并具有反应步骤少，反应条件易控制，操作简便，起始原料价格低廉且容易获得之优点。

主权项

1、一种降血压药A II RA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤：具体为：1)亚胺醚之制备——由原料水杨醛与一定量的硫酸二甲酯在一定量的有机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中充分反应，加入一级胺，即得到化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺；所述的有机碱为醇钠、三乙胺、三丙基胺或三正丁胺；无机碱为NaOH、KOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃或Cs₂CO₃；所述的反应溶剂为DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、丙酮、水、CH₂Cl₂、CHCl₃、ClCH₂CH₂Cl中的一种，或者为以下三种混合剂之一——醇：水＝1～9或9～1；乙腈：水＝1～9或9～1；THF：水＝1～9或9～1；所述的一级胺为甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺或苯乙胺；2)葛林纳反应——化合物(II)N-(2-甲氧基苯基)次甲基甲胺随即与有机金属反应，在有机溶剂中，在80～200℃温度下充分反应，并加有机酸或无机酸水解后可得化合物(III)4’-甲基-2-联苯甲醛；所执行的温度范围为—50～100℃；所述的有机金属为镁或为锂；所述的有机溶剂为乙醚、THF、二甲氧基甲烷或甲苯；所述的水解用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸，无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，有机酸或无机酸的浓度为1～10摩尔浓度；3)氰基制备——化合物(III)4’-甲基-2-联苯甲醛最后在有机酸中，加入有机酸钠盐及氢氧基氨盐于80～200℃温度下充分反应即可制得A II RA中间体CMBP产品2-腈基4’-甲基联苯；所采用的机酸为甲酸、乙酸或丙酸；所采用的有机酸钠盐为甲酸钠或乙酸钠；所采用的氢氧基氨盐，为氢氧基氨硫酸或氢氧基氨盐酸。