[发明专利]丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒NS3－NS4蛋白酶的抑制剂

摘要

本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、确切为丙型肝炎病毒NS3－NS4A蛋白酶活性的化合物。因此，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生命周期而发挥作用，还可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于来自体内的应用或者用于对患有HCV感染的患者给药。本发明还涉及通过给以包含本发明化合物的组合物治疗患者HCV感染的方法。本发明进一步涉及制备这些化合物的方法。

主权项

1、式(II)化合物：其中：X₁是-N(R₂₀)-、-O-、-S-或-C(R’)₂-；X₂是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)₂-；W是：m是0或1；每个R₁₇独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；或者与同一氮原子键合的两个R₁₇基团与该氮原子一起构成(C3-C10)-元杂环，除了氮以外还具有至多2个另外选自N、NH、O、S、SO和SO₂的杂原子；其中R₁₇可选地被至多3个J取代基取代；每个R₁₈独立地是-OR’；或者OR’基团与硼原子一起是(C5-C20)-元杂环，所述环除了硼以外还具有至多3个另外选自N、NH、O、S、SO和SO₂的杂原子；R₅和R_5’独立地是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任何氢原子可选地被卤素代替，其中任意末端碳原子可选地被巯基或羟基取代，其中至多2个脂族碳原子可以被选自N、NH、O、S、SO或SO₂的杂原子所代替；或者R₅和R_5’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO₂的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；R₁、R_1’、R₁₁、R_11’、R₁₃和R_13’独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中每个R₁、R_1’、R₁₁、R_11’、R₁₃和R_13’独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；其中任意环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中每个R₁、R_1’、R₁₁、R_11’、R₁₃和R_13’中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子以化学上稳定的排列方式所代替；R₁和R_1’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO₂的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；或者R₁₁和R_11’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO₂的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；或者R₁₃和R_13’与它们所键合的原子一起是3-至6-元环，具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO₂的杂原子；其中该环具有至多2个独立选自J的取代基；R₂、R₄、R₁₂和R₂₀独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；其中每个R₂、R₄、R₁₂和R₂₀独立地和可选地被至多3个独立选自J的取代基取代；其中R₂、R₄、R₁₂和R₂₀中至多2个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子所代替；或者R₁₁和R₁₂与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环、4-至20-元二环或5-至20-元三环的碳环或杂环环系；其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；其中每个环是芳族的或非芳族的；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO₂组成的组；其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者R₁₂和R₁₃与它们所键合的原子一起构成4-至20-元单环、5-至20-元二环或6-至20-元三环的碳环或杂环环系；其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；其中每个环是芳族的或非芳族的；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO₂组成的组；其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者R₁₁和R₁₃与它们所键合的原子一起构成5-至20-元单环、6-至20-元二环或7-至20-元三环的碳环或杂环环系；其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；其中每个环是芳族的或非芳族的；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO₂组成的组；其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者R₁₁、R₁₂和R₁₃与它们所键合的原子一起构成5-至20-元二环或6-至20-元三环的碳环或杂环环系；其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；其中每个环是芳族的或非芳族的；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO₂组成的组；其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者R_13’和R₂与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环、4-至20-元二环或5-至20-元三环的碳环或杂环环系；其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；其中每个环是芳族的或非芳族的；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO₂组成的组；其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或者R₅和R₁₃与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元二环或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；其中每个环是芳族的或非芳族的；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO₂组成的组；其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或者R₁和R₁₂与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元二环或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；其中在该二环和三环环系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的；其中每个环是芳族的或非芳族的；其中该杂环环系中每个杂原子选自由N、NH、O、S、SO和SO₂组成的组；其中每个环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或者R₁₄是-H、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)N(R’)₂、-N(R’)C(O)R’、-N(COR’)COR’、-SO₂N(R’)₂、-SO₃R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH₂C(O)R’、-C(S)R’、-C(S)N(R’)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)₂、-N(R’)SO₂R’、-N(R’)SO₂N(R’)₂、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)₂、-N(R’)C(S)N(R’)₂、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-C(＝NH)N(R’)₂、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)₂、-P(O)(R’)₂、-P(O)(OR’)₂或-P(O)(H)(OR’)；R₁₅和R₁₆独立地是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)₂、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-R’、氧代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)₂、-SR’、-SOR’、-SO₂R’、-SO₂N(R’)₂、-SO₃R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH₂C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)₂、-OC(O)N(R’)₂、-C(S)N(R’)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)₂、-N(R’)SO₂R’、-N(R’)SO₂N(R’)₂、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)₂、-N(R’)C(S)N(R’)₂、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)₂、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)₂、-P(O)(R’)₂、-P(O)(OR’)₂或-P(O)(H)(OR’)；Z₂是＝O、＝NR’、＝NOR’或＝C(R’)₂；R₁₉是-OR’、-CF₃、-OCF₃、-R’、-N(R’)₂、-SR’、-C(O)R’、-COOR’、-CON(R’)₂、-N(R’)COR’或-N(COR’)COR’；J是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)₂、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)₂、-SR’、-SOR’、-SO₂R’、-SO₂N(R’)₂、-SO₃R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH₂C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)₂、-OC(O)N(R’)₂、-C(S)N(R’)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)₂、-N(R’)SO₂R’、-N(R’)SO₂N(R’)₂、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)₂、-N(R’)C(S)N(R’)₂、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)₂、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)₂、-P(O)(R’)₂、-P(O)(OR’)₂或-P(O)(H)(OR’)；其中：两个R’基团与它们所键合的原子一起构成3-至10-元芳族或非芳族环，具有至多3个独立选自N、NH、O、S、SO或SO₂的杂原子，其中该环可选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，其中任意环具有至多3个独立选自J₂的取代基；或者每个R’独立地选自：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；其中R’具有至多3个独立选自J₂的取代基；J₂是卤素、-OR’、-OC(O)N(R’)₂、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-R’、氧代、硫代、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)₂、-SR’、-SOR’、-SO₂R’、-SO₂N(R’)₂、-SO₃R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)CH₂C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)₂、-OC(O)N(R’)₂、-C(S)N(R’)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)₂、-N(R’)SO₂R’、-N(R’)SO₂N(R’)₂、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)₂、-N(R’)C(S)N(R’)₂、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NH)N(R’)₂、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)₂、-P(O)(R’)₂、-P(O)(OR’)₂或-P(O)(H)(OR’)。