[发明专利]一种缓释注射剂及其制备方法

摘要

一种缓释注射剂包括生物有效成分、缓释辅料、助悬剂和溶媒，其中溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生等，在其降解吸收的过程中能将药物缓慢释放于肿瘤、炎症、结核灶局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤等慢性局部维持有效药物浓度；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将有效成分或包含抗癌有效成分的缓释颗粒或微球悬浮。该缓释注射剂注射性好、不容易堵塞、稳定性强、不易分层，局部注射全身毒性反应小，还能选择性地提高局部病灶的药物浓度，增强放化疗等非手术疗法的治疗效果。

主权项

1. 一种缓释注射剂，其特征在于，该缓释注射剂包括如下组分：(A)缓释微粒，由以下成分组成，均为重量百分比：生物有效成分 0.5-60％缓释辅料 40-99.50％助悬剂 0.01-30％(B)溶媒，为普通溶媒；其中，所述的生物有效成分为抗癌药、抗生素或抗结核药；所述的抗癌药为：(1)阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星或甲基洛莫司汀；(2)苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或04-苄基叶酸与阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的组合；(3)四唑紫罗兰、依托波甙或丁基硫堇硫肟与链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、环磷酰胺、美法仑、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的组合；(4)7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱与阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的组合；尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀或雷莫司汀与顺铂、卡铂、草酸铂、氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；(5)顺铂、卡铂或草酸铂与氨甲喋呤、阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱或羟基喜树碱的组合；(6)氨甲喋呤与阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；(7)阿霉素或表阿霉素与长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；(8)长春新碱、长春花碱或长春瑞滨与紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；或(9)紫杉醇或多西他赛与喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；(10)喜树碱或羟基喜树碱与环磷酰胺或美法仑的组合；所述的抗生素为：(1)氨基糖苷类抗生素，选自阿贝卡星、阿米卡星、硫酸阿米卡星、阿司米星、硫酸阿司米星、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、地贝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、丁胺卡那霉素B硫酸盐、双去氧卡那霉素B、硫酸卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素、利维霉素、硫酸核糖霉素、替米考星、奈替米星、硫酸奈替米星、妥布霉素、硫酸妥布霉素、西索米星、硫酸西索米星、硫酸依替米星、青紫霉素A、庆大霉素、硫酸庆大霉素、威替米星、强力霉素、强力霉素盐酸盐、妥布霉素、小诺米星、硫酸小诺米星、异帕米星、异帕沙星、泰洛星、泰洛星酒石酸盐、维京霉素、萨利霉素、黄霉素、泰洛霉素、太乐菌素、维吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力达霉素、氟苯尼考、利福昔明或潜霉素；(2)青霉素类抗生素，选自硫霉素、磺苄西林钠、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林钾、阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林钠、阿扑西林、氨氯青霉素钠、叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉烯抗生素、青霉烯抗生素、青霉烷酸、伐罗青霉素钠、苯唑西林钠、1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林、氯唑西林钠、苯唑青霉素、苯唑青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林钠、海巴青霉素V、海他西林、环己西林、磺苄西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林钠、美坦西林、莫西林、萘夫西林钠、青霉素钠或钾、羧苄青霉素、羧苄西林钠、氨苄青霉素三水合物、羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林钠、盐酸仑氨苄西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、苄星青霉素或先锋唑琳；(3)头孢菌素及其盐或酯，选自氟氧头孢钠、拉氧头孢钠、头孢氨苄、头孢氨苄芴甲酯、头孢丙烯、头孢泊肟酯、头孢呋辛、头孢呋辛钠、头孢甲肟、头孢克洛、头孢拉定、头孢克罗、头孢克肟、头孢克肟钠、头孢硫眯、头孢美唑、头孢孟多酯钠、头孢米诺钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢匹胺、头孢羟氨苄、头孢曲松钠、头孢噻吩、头孢噻吩钠、头孢噻啶、头孢噻夫盐酸盐、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢替安、头孢唑肟、头孢唑啉、头孢唑啉钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、氟莫头孢、罗拉碳头孢、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢布烯、头孢狄尼、头孢地嗪、头孢克罗、头孢来星、头孢立定、头孢罗奇、头孢美唑钠、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢匹林、头孢匹罗、硫酸头孢匹罗、头孢他美酯、头孢特仑新戊酯、头孢替安酯、头孢替坦、头孢妥仑、头孢西丁钠、头孢乙睛、头孢唑啉钠、头孢唑南、头孢唑肟钠、乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素或夫西地酸钠；(4)β-内酰胺酶抑制剂，选自舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾、替卡西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉维酸、舒巴坦钠、泰巴坦、替门汀或注射用特泯菌；(5)四环素类：地美环素、美他环素、盐酸美他环素、多霉素、四环素、盐酸四环素、多西环素、胍甲环素、赖氨四环素、氢吡四环素、米诺环素、盐酸米诺环素、去甲金霉素、米诺四环素、氧四环素盐酸盐、土霉素、脱氧土霉素、盐酸多西环素、盐酸土霉素或制霉菌素；(6)喹诺酮或萘啶酮类抗生素，选自达氟沙星、恩诺霉素、麻保沙星、沛马沙星、沙氟沙星、依巴沙星、甲磺酸帕珠沙星、帕珠沙星、环丙沙星、环丙沙星盐酸盐、环丙沙星甜菜碱、克林沙星、芦洛沙星、西洛沙星、左氧沙星、依洛沙星、格雷沙星、托舒沙星、氨氟沙星、洛美沙星、R-洛美沙星、恩诺霉素、恩氟沙星、达诺沙星、普瑞沙星、奥比霉素、二氟沙星或诺氟沙星；(7)大环内酯抗生素，选自碳霉素、甲硝唑、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、麦白霉素、克拉霉素、阿奇霉素、阿齐红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、单乙酰螺旋霉素、双乙酰螺旋霉素、竹桃霉素、醋酸麦迪霉素、地红霉素、克拉红霉素、罗沙米星、乳糖酸红霉素或硬脂酸红霉素；(8)β-内酞胺类，选自氨曲南、卡芦莫南钠、亚胺培南-西拉司丁或美罗培南；(9)酰胺醇类，选自氯霉素、甲砜霉素、琥珀氯霉素、棕榈氯霉素、棕榈氯霉素、洁霉素、维吉霉素、氯洁霉素、映喃妥因和蔡定酸；磺胺类，选自玻拍磺胺噻唑、磺胺间二甲氧嘧啶、甲氧苄啶、磺胺二甲嘧啶，磺胺间二甲氧嘧啶/奥美普林、磺胺氯达嗪、磺胺嘧啶，磺胺噻唑、磺胺异恶唑、甲氧苄氨嘧啶/磺胺嘧啶或吡咯嘧啶酸；(10)万古霉素、万古稀霉素、盐酸万古霉素、去甲万古霉素、盐酸去甲万古霉素、林可霉素、氯林可霉素、盐酸林可霉素、克林霉素、盐酸克林霉素、磷霉素、多粘菌素B、粘菌素、创新霉素、新生霉素、杆菌肽、夫西地酸钠、多粘菌素B和E、硫酸多粘菌素B、硫酸多粘菌素E、替考拉宁、斯泰隆巴森H和I、浏阳霉素、拟鲥霉素、氨基环醇类抗生素、波拉霉素、安普霉素、卑霉素、吡利霉素、大观霉素、多粘菌B、氟甲砜霉素、黄霉素、金霉素、卡巴多、林可霉素、硫姆林、氯哇西林、强力霉素、链霉素、青霉素/新生霉素、沙利霉素、泰洛星、泰洛星酒石酸盐、头孢氨苄、头孢噻呋、新霉素、新生霉素、硫酸庆大霉素或三甲氧苄二胺嘧啶/磺胺甲嗯唑；(11)舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾、替卡西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉维酸、舒巴坦钠、泰巴坦、替门汀或特泯菌与氟氧头孢钠、拉氧头孢钠、头孢氨苄、头孢氨苄芴甲酯、头孢丙烯、头孢泊肟酯、头孢呋辛、头孢呋辛钠、头孢甲肟、头孢克洛、头孢拉定、头孢克罗、头孢克肟、头孢克肟钠、头孢硫眯、头孢美唑、头孢孟多酯钠、头孢米诺钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢匹胺、头孢羟氨苄、头孢曲松钠、头孢噻吩、头孢噻吩钠、头孢噻啶、头孢噻夫盐酸盐、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢替安、头孢唑肟、头孢唑林、头孢唑林钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、氟莫头孢、罗拉碳头孢、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢布烯、头孢狄尼、头孢地嗪、头孢克罗、头孢来星、头孢立定、头孢罗奇、头孢美唑钠、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢匹林、头孢匹罗、硫酸头孢匹罗、头孢他美酯、头孢特仑新戊酯、头孢替安酯、头孢替坦、头孢妥仑、头孢西丁钠、头孢乙睛、头孢唑啉钠、头孢唑南、头孢唑肟钠、乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素或夫西地酸钠的组合；或(12)舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾、替卡西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉维酸、舒巴坦钠、泰巴坦、替门汀或特泯菌与硫霉素、磺苄西林钠、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林钾、阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林钠、阿扑西林、氨氯青霉素钠、叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉烯抗生素、青霉烯抗生素、青霉烷酸、伐罗青霉素钠、苯唑西林钠、1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林、氯唑西林钠、苯唑青霉素、苯唑青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林钠、海巴青霉索V、海他西林、环己西林、磺苄西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林钠、美坦西林、莫西林、萘夫西林钠、青霉素钠或钾、羧苄青霉素、羧苄西林钠、氨苄青霉素三水合物、羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林钠、盐酸仑氨节西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、苄星青霉素或先锋唑啉的组合；所述的抗结核药为：(1)利福平、利福霉素、利福喷汀、利用布汀或卷曲霉素；(2)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠；(3)链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星；(4)乙硫异烟胺或丙硫异烟胺；(5)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠的组合；(6)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；(7)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与乙硫异烟胺或丙硫异烟胺的组合；(8)异烟肼、吡嗪酰胺胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；(9)异烟肼、吡嗪酰胺胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；(10)链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；(11)异烟肼和/或吡嗪酰胺胺与利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀的组合；(12)异烟肼和/或吡嗪酰胺与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；(13)异烟肼和/或吡嗪酰胺与利福平和/或乙胺丁醇的组合；(14)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼或吡嗪酰胺与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；(15)利福平与异烟肼和阿米卡星的组合；(16)利福平与卡那霉素和吡嗪酰胺的组合；(17)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；(18)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与乙硫异烟胺或丙硫异烟胺的组合；(19)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异烟胺的组合；或(20)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异烟胺的组合；缓释辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚芥酸二聚体—癸二酸、聚富马酸—癸二酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；a)聚乳酸的分子量峰值为5000-15000，10000-20000，20000-35000或30000-50000；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物分子量峰值为5000-15000，10000-20000，20000-35000或30000-50000的，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的重量比为50-95:50-5；c)聚苯丙生中对羧苯基丙烷:癸二酸重量比为10:90，20:80，30:70，40:60，50:50或60:40；普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合；将助选剂不为“0”的缓释微粒(A)混于普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；缓释微球在注射剂中的浓度为10-400mg/ml；缓释注射剂的黏度为20cp-650cp；缓释微粒的粒径1-300微米；溶媒的黏度为20cp-650cp。