[发明专利]作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑

摘要

联芳基取代吡唑化合物为钠通道阻滞剂，用于治疗疼痛和其它病症。药物组合物包含有效量的单独的或与一种或多种治疗活性化合物组合的本发明化合物，以及药物可接受载体。包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和神经病性疼痛的病症的治疗方法包括单独给予或与一种或多种治疗活性化合物联合给予有效量的本发明化合物。

主权项

1.一种式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其药物可接受盐：其中HET为以下杂环的一种：R¹为(a)H；(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、C₃-C₆-环烷基或C₁-C₄-烷基-[C₃-C₆-环烷基]，它们任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₃-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₃-C₆-环烷基，它们任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；(e)-OH；(f)-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)其中一个或多个烷基碳可被-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置换的-C_1-10烷基；(g)-OCON(R^a)(R^b)或-OSO₂N(R^a)(R^b)；(h)-SH或-SCON(R^a)(R^b)；(i)NO₂；(j)NR^aR^b、-N(COR^a)R^b、-N(SO₂R^a)R^b、-N(R^a)SO₂N(R^a)₂、-N(OR^a)CONR^aR^b、-N(R^a)SO₂R^a或-N(R^a)CON(R^a)₂；(k)-CH(OR^a)R^a、-C(OR^b)CF₃、-CH(NHR^b)R^a、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、COOR^a、CN、CONR^aR^b、-COCONR^aR^b、-SO₂NR^aR^b、-CH₂O-SO₂NR^aR^b、SO₂N(R^a)OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR^a＝N-OR^a、CH＝CHCONR^aR^b；(l)-CONR^a(CH₂)_0-2C(R^a)(R^b)(CH₂)_0-2CONR^aR^b；(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑酮基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，它们任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)R^a，v)C₁-C₆-烷基，vi)-O-R^a，vii)-NR^aR^b，viii)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，ix)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，x)-(C₀-C₄-烷基)-CO-NR^aR^b，xi)-S(O)_0-2R^a，xii)-SO₂NR^aR^b，xiii)-NHSO₂R^a，xiv)-C₁-C₄-全氟烷基和xv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；(n)-C(R^a)＝C(R^b)-COOR^a或-C(R^a)＝C(R^b)-CONR^aR^b；(o)或(p)哌啶-1-基，吗啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基或4-取代哌嗪-1-基，它们任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)-CN，ii)-C(＝O)(R^a)，iii)C₁-C₆-烷基、iv)-OR^a，v)-NR^aR^b，vi)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，vii)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，viii)-(C₀-C₄-烷基)-CON(R^a)(R^b)，ix)-SR^a，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C₁-C₄-全氟烷基和xiv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；R^a为(a)H；(b)C₁-C₄-烷基，任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-OCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NH(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、NHCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、COO-(C₁-C₄-烷基)、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄烷基)、SO₂NH(C₁-C₄烷基-芳基)、SO₂N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHSO₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)C₀-C₄-烷基-(C₁-C₄)-全氟烷基；或(d)-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(C₁-C₄-烷基)，v)-O(C₁-C₄-烷基)，vi)-N(C₁-C₄-烷基)(C₁-C₄-烷基)，vii)-C_1-10烷基和viii)其中一个或多个烷基碳可被-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置换的-C_1-10烷基；R^b为(a)H；或(b)C₁-C₆-烷基，任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、COO-(C₁-C₄-烷基)、COOH、CN或CONH₂；R²为：(a)H；(b)-C₁-C₄-烷基、-C₃-C₆-环烷基或-C₁-C₄-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；(d)芳基或-(C₁-C₄-烷基)-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4-烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)其中一个或多个烷基碳可被-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置换的-C_1-10烷基；(e)-C(＝O)(R^a)、-CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、-SO₂R^a、N(R^a)COR^a、-SO₂N(R^a)(R^b)；R³为(a)H；(b)-C₁-C₄-烷基、-C₃-C₆-环烷基或-C₁-C₄-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；(d)芳基或-(C₁-C₄-烷基)-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4-烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)其中一个或多个烷基碳可被-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置换的-C_1-10烷基；(e)-O-C₁-C₄-烷基、-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基、-O-芳基或-O(C₁-C₄-烷基)-芳基；(f)-C(＝O)(R^a)、-SO₂R^a、-SO₂N(R^a)(R^b)、CN、NR^aR^b、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCONR^aR^b、O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂NR^aR^b、COOR^a、N(R^a)COR^a或CONR^aR^b；R⁴和R⁵各自独立为：(a)H；(b)-C₁-C₆-烷基、-C₂-C₆-烯基、-C₂-C₆-炔基或-C₃-C₆-环烷基，它们任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、-O-(C₁-C₄)烷基、CN、-N(R^a)(R^b)、-N(R^a)CO-(C₁-C₄)烷基、COOR^b、CON(R^a)(R^b)或苯基；(c)-O-C₀-C₆-烷基、-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)其中一个或多个烷基碳可被-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置换的-C_1-10烷基；(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；或(e)CN、NH₂、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCON(R^a)(R^b)O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)其中一个或多个烷基碳可被-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-置换的-C_1-10烷基；R⁶、R⁷和R⁸各自独立为：(a)H；(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基或C₃-C₆-环烷基，它们任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、OCON(R^a)(R^b)、NR^aR^b、COOR^a、CN、CONR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、SO₂NR^aR^b、S(O)_0-2(C₁-C₄-烷基)、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₃-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₃-C₆-环烷基，它们任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、NH₂、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄-烷基)、CONH(C₁-C₄-烷基)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；(e)-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R_a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)其中一个或多个烷基碳可被-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C置换的-C_1-10烷基；(f)CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、F、Cl、Br、I、-OR^a、-SR^a、-OCON(R^a)(R^b)、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)SO₂N(R^a)(R^b)、-C(OR^b)R^a、-C(OR^a)CF₃、-C(NHR^a)CF₃、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-NHSO₂(C_1-6-烷基)、-NHSO₂-芳基、SO₂N(R^a)(R^b)、-CH₂OSO₂N(R^a)(R^b)、SO₂N(R^b)-OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR_a＝N-OR_a、CH＝CH或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，它们的任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)其中一个或多个烷基碳可被-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C置换的-C_1-10烷基；或当R⁶和R⁷存在于相邻碳原子上时，R⁶和R⁷可与它们连接的环一起形成选自以下的二环芳环：萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，它们的任何芳环任选被1-4个选自以下的独立取代基取代：i)卤素，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-CHO，v)-O-C_1-4烷基，vi)-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，vii)-C_0-4烷基-CO-O(C_0-4烷基)，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-O(C_0-4烷基)，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，x)-S(C_0-4烷基)，xi)-S(O)(C_1-4烷基)，xii)-SO₂(C_0-4烷基)，xiii)-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，xiv)-NHSO₂(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，xv)-C_1-10烷基和xvi)其中一个或多个碳可被-N(C_0-6烷基)-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C_0-6烷基)-、-N(C_0-6烷基)-C(O)-、-N(C_0-6烷基)-C(O)-N(C_0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C-置换的-C_1-10烷基。