[发明专利]病毒聚合酶抑制剂无效
| 申请号： | 200810108578.3 | 申请日： | 2002-07-18 |
| 公开（公告）号： | CN101302182A | 公开（公告）日： | 2008-11-12 |
| 发明（设计）人： | 皮埃尔·L·博利尤;格尔里兹·法扎尔;乔治·库科尔杰;埃里克·乔利科尤尔;詹姆斯·吉拉德;马克－安德烈·波帕特;琼·兰考特 | 申请（专利权）人： | 贝林格尔.英格海姆加拿大有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/08 | 分类号： | C07D209/08;C07D405/04;C07D409/04;C07D401/04;C07D403/04;C07D417/04;C07D413/04;C07D471/04;A61K31/381;A61K31/4402;A61K31/437;A61K31/404;A61P31/12 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 | 代理人： | 张平元 |
| 地址： | 加拿大*** | 国省代码： | 加拿大;CA |
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| 摘要： | 下面式I所示的化合物及其异构体，对映异构体，非对映异构体，或互变异构体及其盐或衍生物，作为HCVNS5B聚合酶的抑制剂：其中，A为O，S，NR1，或CR1，其中R1如本文中所定义的；代表单键或双键；R2选自：H，卤素，R21，OR21，SR21，COOR21，SO2N(R22)2，N(R22)2，CON(R22)2，NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及每个R22如本文中所定义的；B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3，其中R3如本文中所定义的；K为N或CR4，其中R4如本文中所定义的；L为N或CR5，其中R5的定义与上述的R4相同；M为N或CR7，其中R7的定义与上述的R4相同；Y1为O或S；Z为N(R6a)R6或OR6，其中R6a为H或者烷基或NR61R62，其中R61和R62如本文中所定义。 | ||
| 搜索关键词： | 病毒 聚合 抑制剂 | ||
【主权项】：
1.下面式I所示化合物及其异构体，对映异构体，非对映异构体，或互变异构体：![]()
式中：A为O，S，NR1，或CR1，其中R1选自：H，(C1-6)烷基，其任选被下列基团所取代：-卤素，OR11，SR11或N(R12)2，其中R11及每个R12独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het，所述芳基或Het任选被R10所取代；或者两个R12通过共价键结合在一起，并结合到它们所连接的氮上，形成5，6或7-员饱和的杂环；-----代表单键或双键；R2选自：H，卤素，R21，OR21，SR21，COOR21，SO2N(R22)2，N(R22)2，CON(R22)2，NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及每个R22独立地为H，(C1-6)烷基，卤代烷基，(C2-6)链烯基，(C3-7)环烷基，(C2-6)炔基，(C5-7)环烯基，6或10-员芳基或Het，所述R21和R22任选被R20所取代，或者两个R22与其所连接的氮结合在一起形成5，6或7-员饱和的杂环；其中R10和R20各自为：-1～4个取代基，选自：卤素，OPO3H，NO2，氰基，叠氮基，C(＝NH)NH2，C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或者-1～4取代基，选自：a)(C1-6)烷基或卤代烷基，(C3-7)环烷基，任选包含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基，(C2-6)链烯基，(C3-6)环烯基，(C2-8)炔基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有这些基团均任选地被R150所取代；b)OR104，其中R104为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；d)SR108，SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中每个R108独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R108通过共价键与其连接的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选被R150所取代；e)NR111R112，其中R111为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，及R112为H，CN，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het，COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R111和R112通过共价键与其连接的氮结合在一起形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或杂环均任选地被R150所取代；f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；g)NR118CONR119R120，其中R118，R119和R120各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R118通过共价键与R119结合并与它们所连接的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；或者R119和R120通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选地被R150所取代；h)NR121COCOR122，其中R121和R122各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，6-或10-员芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；或者R122为OR123或N(R124)2，其中R123及每个R124独立地为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R124为OH或O(C1-6烷基)，或者两个R124通过共价键结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het及杂环均任选地被R150所取代；i)COR127，其中R127为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；j)COOR128其中R128为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R129和R130通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het及杂环均任选地被R150所取代；l)芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所有这些基团均任选地被R150所取代；其中R150的定义如下：-1～3个取代基，选自：卤素，OPO3H，NO2，氰基，叠氮基，C(＝NH)NH2，C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或者-1～3个取代基，选自：a)(C1-6)烷基或卤代烷基，(C3-7)环烷基，任选包含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基，(C2-6)链烯基，(C2-8)炔基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有这些基团均任选被R160所取代；b)OR104，其中R104为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；d)SR108，SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中每个R108独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R108通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选被R160所取代；e)NR111R112，其中R111为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，及R112为H，CN，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het，COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R111和R112通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或杂环均任选被R160所取代；f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；g)NR118CONR119R120，其中R118，R119和R120各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R118通过共价键与R119结合并与其所连接的氮结合，形成5，6或7-员饱和的杂环，或者R119和R120通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选被R160所取代；h)NR121COCOR122，其中R121和R122各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，6-或10-员芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代，或者R122为OR123或N(R124)2，其中R123及每个R124独立地为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R124为OH或O(C1-6烷基)，或者两个R124通过共价键结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het及杂环均任选被R160所取代；i)COR127，其中R127为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；j)四唑，COOR128，其中R128为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基和(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；以及k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R129和R130通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het和杂环均任选被R160所取代；其中R160被定义为1或2个取代基，选自：四唑，卤素，CN，C1-6烷基，卤代烷基，COOR161，SO3H，SR161，SO2R161，OR161，N(R162)2，SO2N(R162)2，NR162COR162或CON(R162)2，这里R161及每个R162独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或者两个R162通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3，其中R3选自：(C1-6)烷基，卤代烷基，(C3-7)环烷基，(C5-7)环烯基，(C6-10)二环烷基，(C6-10)二环烯基，6-或10-员芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het，所述烷基，环烷基，二环烷基，芳基，Het，烷基-芳基及烷基-Het任选被1～4个选自下列的取代基所取代：卤素，或者a)(C1-6)烷基，其任选被下列基团所取代：-OR31或SR31，其中R31为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者-N(R32)2，其中每个R32独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者两个R32通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；b)OR33，其中R33为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；c)SR34，其中R34为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或者(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；及d)N(R35)2，其中每个R35独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者两个R35通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；K为N或CR4，其中R4为H，卤素，(C1-6)烷基，卤代烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或者R4为OR41或SR41，COR41或NR41COR41，其中每个R41独立地为H，(C1-6)烷基)，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，或者R4为NR42R43，其中R42和R43独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，或者两个R42和R43通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；L为N或CR5，其中R5的定义与上述R4的定义相同；M为N或CR7，其中R7的定义与上述R4的定义相同；Y1为O或S；Z为OR6，其中R6为H，(C1-6)烷基，其任选被下列基团所取代：卤素，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，及C1-6烷基氨基；或者R6为C1-6烷基芳基，其任选被下列基团所取代：卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷酰基，-(CH2)1-6-COOR7，-(CH2)1-6-CONR7R8，-(CH2)1-6-NR7R8，-(CH2)1-6-NR7COR8，-(CH2)1-6-NHSO2R7，-(CH2)1-6-OR7，-(CH2)1-6-SR7，-(CH2)1-6-SO2R7，及-(CH2)1-6-SO2NR7R8，其中每个R7及每个R8为H或C1-6烷基，或者Z为NR9R10，其中每个R9和R10选自：H，C1-6烷氧基，或C1-6烷基，其任选被卤素，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，及C1-6烷基氨基所取代；或其盐；条件是，当A为CR1，R1为Me，R2为吡啶或![]()
B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为苯基，B为CR3，R3为苯基，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；及条件是，当A为S，R2为溴，B为CR3，R3为Me，K为CH，L为CH，M为CR7，R7为H或Me，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；及条件是，当A为O，R2为H，B为CR3，RA3为苯基，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；及条件是，当A为CR1，R1为Me，R2为吡啶，B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Me；及条件是，当A为CR1，R1为Me，R2为![]()
B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Et；及条件是，当A为CR1，R1为CH，R2为Me，B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时R6不为Et；及条件是，当A为CR1，R1为Et，R2为Me，B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为CH2CH2N(Me)2；及条件是，当A为CH，R2为Me，B为NR3，R3为![]()
K为N，L为CR5，R5为Me，M为CR7，R7为OH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Et；及条件是，当A为NR1，R1为Me，R2为Br，B为CR3，R3为![]()
K为N，L为CR5，R5为Me，M为CR7，R7为Br，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Me；及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为Cl，B为CR3，R3为Et，K为CH，L为CH，M为CH，Y1为O，Z为OR6时，R6不为Me；及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为苯基，B为CR3，R3为苯基，K为CH，L为CH，M为CR7，R7为Me，Y1为O，Z为OR6时，R6不为Et；及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为![]()
B为CR3，R3为![]()
K为CH，L为N，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Et；及条件是，当A为S，R2为Br，B为CR3，R3为Me，K为CH，L为CH，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Me；及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为![]()
B为NR3，R3为环己基，K，L，M为CH，Y1为O，Z为OR6时，R6不为H。
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