[发明专利]异噁唑啉类衍生物抗肿瘤新用途

摘要

本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，提供具有通式(I)结构的异噁唑啉类衍生物、其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备抗肿瘤药物的新用途。其中，各基团定义如说明书所述。

主权项

1.具有通式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物的应用：其中：n＝1，2，3；R₁为：氢；C₁-C₆烷基；R₂为：①其中：R₆为：氢；C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；被卤素、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；R₇为：C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；被卤素、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；②R₈(N)—；其中，R₈为：含有一个或多个氮杂原子的C₅-C₆杂环基；被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、卤素、腈基、羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、酰胺基、芳基、取代芳基、C₃-C₆杂环基等基团单或多取代的含有一个或多个氮杂原子的C₅-C₆杂环基。R₃：为氢，单取代或多取代的C₁-C₆烷基。R₄：为单取代或多取代的卤素。R₅：为C₁-C₆烷基，被卤素单取代或多取代的C₁-C₆烷基。优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁为：氢；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；R₆为：氢；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基；被氟、氯、溴、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；R₇为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；被氟、氯、溴、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氟、氯、溴、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；R₈为：哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、三氮唑、吡唑；被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、氟、氯、溴、腈基、羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、酰胺基、芳基、取代芳基、C₃-C₆杂环基等基团单或多取代的哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、三氮唑、吡唑。R₃：为氢，单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。R₄：为单取代或多取代的氟、氯。R₅：为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，或者被氟、氯单取代或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。更优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，I-1：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1-哌啶乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐。I-2：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4(4-甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-3：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-4：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-5：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-氨甲酰哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-6：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-二苯甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-7：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-肉桂基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-8：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3，5-二甲基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-9：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-10：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-环己基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-11：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-苯甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-12：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-13：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁基]甲基]乙酰胺。I-14：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-15：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(1，2，4-三唑基)-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-16：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[N-苄基-1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)]乙氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-17：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[N，N-二(2-羟乙基)氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-18：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[N，N-二(2-氯乙基)氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-19：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羟基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-20：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羧基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-21：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-22：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-23：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-24：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-(4-氨甲酰哌啶基)-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-25：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪基]-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-26：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-27：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-(3-羧基哌啶基)-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-28：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐。I-29：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-环己基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺柠檬酸盐。I-30：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羧基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺钾盐。