[发明专利]作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的含吗啉基的苯并咪唑

摘要

本发明涉及对呼吸道合胞病毒的复制具有抑制活性并具有式(I)的含吗啉基的苯并咪唑、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式，G为直键或任选取代的C_1-10链烷二基；R¹为Ar¹或单环或双环杂环，Q为R⁷、被R⁷取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶基或被R⁷取代的高哌啶基；R^2a和R^3a中的一个选自卤素、任选一或多取代的C_1-6烷基、任选一或多取代的C_2-6烯基、硝基、羟基、Ar²、N(R^4aR^4b)、N(R^4aR^4b)磺酰基、N(R^4aR^4b)羰基、C_1-6烷氧基、Ar²氧、Ar²C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar²；R^2a和R^3a中的另一个是氢；R^2a不为氢时，R^2b为氢、C_1-6烷基或卤素且R^3b为氢；R^3a不为氢时，R^3b为氢、C_1-6烷基或卤素且R^2b为氢。本发明还涉及它们的制备和包含它们的组合物、它们作为药物的应用。

主权项

1. 式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式：其中：G为直键或任选被一个或多个取代基取代的C1-10链烷二基，其中取代基独立地选自羟基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar1C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；R1为Ar1或选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基，异噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、naphthiridinyminl.gif、minl.gifH-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧芑并[2，3-b]吡啶基的单环或双环杂环，下式的基团：其中所述单环或双环杂环的每一个都任选被1个或可能时多个如2、3、4或5个取代基取代，其中取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、Ar1-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每个n独立地为1、2、3或4；每个m独立地为1或2；每个p独立地为1或2；每个t独立地为0、1或2；Q为R7、被R7取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶基或被R7取代的高哌啶基，其中其中R7为被杂环取代的C1-6烷基或R7为被基团-OR8和杂环两者取代的C1-6烷基，其中所述杂环选自噁唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧氮杂、六氢硫氮杂、1-氧代-六氢硫氮杂、1，1-二氧代-六氢硫氮杂；其中所述杂环中的每一个任选被选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基磺酰基和一或二(C1-4烷基)氨基磺酰基的一个或二个取代基取代；R8为氢、C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；R2a和R3a中的一个选自卤素、任选一或多取代的C1-6烷基、任选一或多取代的C2-6烯基、硝基、羟基、Ar2、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺酰基、N(R4aR4b)羰基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar2；R2a和R3a中的另一个是氢；其中-＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；和-C1-6烷基和C2-6烯基上任选的取代基相同或彼此不同，并各自独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺酰基、Het、Ar2、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)t、Ar2氧基、Ar2-S(＝O)t、Ar2C1-6烷氧基、Ar2C1-6烷基-S(＝O)t、Het-氧基、Het-S(＝O)t、HetC1-6烷氧基、HetC1-6烷基-S(＝O)t、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝Z)Ar2；在R2a不为氢时，则R2b为氢、C1-6烷基或卤素，且R3a为氢；在R3a不为氢时，则R3b为氢、C1-6烷基或卤素，且R2b为氢；R4a和R4b相同或彼此不同，并各自独立地选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基-C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、Ar1氧基-C1-6烷基、(Ar1氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2-P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、Ar2C1-6烷基羰基、Het-C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、Ar2磺酰基、Ar2C1-6烷基磺酰基、Ar2、Het、Het-磺酰基、HetC1-6烷基磺酰基；R5为氢或C1-6烷基；R5a和R5b相同或彼此不同，并各自独立地为氢或C1-6烷基；或R5a和R5b一起形成式-(CH2)s-的双价基团，其中s为4或5；R5c和R5d相同或彼此不同，并各自独立地为氢或C1-6烷基；或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的双价基团，其中s为4或5；Ar1为苯基或被1或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；Ar2为苯基、与C5-7环烷基稠合的苯基或被1或多个如2、3、4或5个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-SO2-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、-N(R6aR6b)、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷硫基、R6c-C(＝O)-、R6b-O-C(＝O)-、N(R6aR6b)-C(＝O)-、R6b-O-C1-10烷基、R6b-S-C1-6烷基、R6c-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-NR6b-、R6c-C(＝O)-O-、R6c-C(＝O)-NR6b-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-O-C1-6烷基、N(R6aR6b)-S(＝O)2-、H2N-C(＝NH)-；R6a为氢、C1-6烷基、Ar1、Ar1-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、Ar1磺酰基、Ar1C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-磺酰基、Het-C1-6烷基羰基；R6b为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6c为C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；Het为杂环，选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，所述杂环中的每一个都任选被氧、氨基、Ar1、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、Ar1C1-4烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、(羟基C1-6烷基)氨基取代，并还任选被一个或二个C1-4烷基基团取代。