[发明专利]喜树碱及其衍生物的非线性聚乙二醇前药

摘要

本发明公开一类喜树碱或其衍生物与非线性构型聚乙二醇偶联形成的如通式(I)的前体药物，其中，各个基团定义详见说明书。裸鼠体内过程研究揭示，该类前体药物具有延时的血药浓度-时间曲线，静脉给药72小时后，血药浓度仍可维持在100ng/ml以上。体内药效评价显示，该类前体药物对裸鼠接种的人结肠癌HCT116细胞株移植瘤具有强烈的生长抑制作用；对裸鼠接种的人肺癌H460细胞株移植瘤也有明显的生长抑制活性，其抑制强度优于阳性对照药物伊立替康，且无明显系统毒性。

主权项

1.通式(I)的喜树碱及其衍生物的非线性构型聚乙二醇前体药式中:A表示一种核心分子，选自还原糖、季戊四醇、或甘油缩合物组成的多醇残基；O表示氧；POLY表示聚乙二醇残基，分子量为200至10,000Da；X为吸电子基团，可选自下列原子或基团之一:O、C(O)CH₂-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)、-CH₂C(O)-N(R)、C(O)、N(R)、S、SO和SO₂，这里，R可以选自H、1-6个碳直链或支链烷基、C3-C8的环烷基，芳香烃基；上述原子或基团可由源自POLY或其活化物末端残存的原子或基团充当；n为0或1至12的任一整数；Y表示氧或硫；D为式(II)所示的化合物被酯化后的残基所述式(II)化合物选自10-羟基喜树碱、11-羟基喜树碱、10-羟基-9-硝基喜树碱、10-羟基-7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、DB67、BNP 1350、Exatecan、Lurtotecan、ST 1481、或CKD 602；而且，上述式(II)含羟基化合物的酯化均指其单酯，酯化位点任选地为10、11或20位羟基；q为4至10的任一整数。