[发明专利]环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本文公开了新的环形化合物及其盐，含这类化合物的药物组合物，及用这些化合物治疗蛋白酪氨酸激酶有关的疾病(例如免疫学和肿瘤学病症)的方法。

主权项

1.一种下式I的化合物或其盐：其中Z是一个单键；X₁和X₂一起形成＝O；R₁是：(1)氢或R₆，其中R₆是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烷基C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环烯基C₁-C₁₂烷基、C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄芳基C₁-C₁₂烷基、4-15元杂环基或4-15元杂环C₁-C₁₂烷基，它们均为未被取代的或被Z₁、Z₂和一或多个Z₃基团取代；(2)-OH或-OR₆；(3)-SH或-SR₆；(4)-C(O)₂H，-C(O)_qR₆，或-O-C(O)_qR₆，其中q是1或2；(5)-SO₃H或-S(O)_qR₆，(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NR₇R₈；(10)-Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁；(11)-Z₄-N(R₁₂)-Z₅-R₆；(12)-P(O)(OR₆)₂；R₂是氢、R₆、-Z₄-R₆或-Z₁₃-NR₇R₈；R₃是-Z₄-R₆，其中Z₄是一个单键而R₆是未被取代的或被Z₁、Z₂和一个或多个Z₃基团取代的4-15元杂芳基；R₄和R₅：(1)彼此独立地是氢或R₆；(2)-Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁；(3)-N(R₉)Z₄R₆；或(4)与它们所连接的氮原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和的杂环，该杂环是未取代的或被Z₁、Z₂和Z₃取代，并与一个本身是未取代的或被Z₁、Z₂和Z₃取代的苯环稠合或未与其稠合；R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂：(1)彼此独立地是氢或R₆；(2)R₇和R₈合起来是与它们所连接的氮原子构成一个3至8元饱和或不饱和环的亚烷基、亚烯基或杂烷基，该环是未被取代的或被Z₁、Z₂和Z₃取代；或(3)R₉、R₁₀和R₁₁中的任何两个合起来是与它们所连接的氮原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环的亚烷基或亚烯基，该环是未取代的或被Z₁、Z₂和Z₃取代；Z₁、Z₂和Z₃彼此独立地是：(1)氢或Z₆，其中Z₆是(i)C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烷基C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环烯基C₁-C₁₂烷基、C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄芳基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷基C₆-C₁₄芳基、C₃-C₁₂环烷基C₆-C₁₄芳基、4-15元杂环基或4-15元杂环C₁-C₁₂烷基；(ii)被一个或多个相同或不同的基团(i)取代的基团(i)；或(iii)基团(i)或(ii)，其本身又被一个或多个以下关于Z₁、Z₂和Z₃的定义的基团(2)至(16)所取代；(2)-OH或-OZ_6a；(3)-SH或-SZ_6a；(4)-C(O)_qH，-C(O)_qZ_6a或-O-C(O)_qZ_6a；(5)-SO₃H，-S(O)_qZ_6a；或-S(O)_qN(Z₉)Z_6a；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₇Z₈；(10)-Z₄-N(Z₉)-Z₅-NZ₇Z₈；(11)-Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-Z_6a；(12)-Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-H；(13)氧代基；(14)-O-C(O)-Z_6a；(15)Z₁、Z₂和Z₃中的任何两个合起来是与它们所连接的原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环的亚烷基或亚烯基；或(16)Z₁、Z₂和Z₃中的任何两个合起来是-O-(CH₂)_r-O-，其中r是1至5，与它们所连接的原子一起构成一个4-8元环；Z₄和Z₅彼此独立地是：(1)一个单键；(2)-Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-；(3)-Z₁₁-C(O)-Z₁₂-；(4)-Z₁₁-C(S)-Z₁₂-；(5)-Z₁₁-O-Z₁₂-；(6)-Z₁₁-S-Z₁₂-；(7)-Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-；或(8)-Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-；Z_6a是(i)C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烷基C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环烯基C₁-C₁₂烷基、C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄芳基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷基C₆-C₁₄芳基、C₃-C₁₂环烷基C₆-C₁₄芳基、4-15元杂环基或4-15元杂环C₁-C₁₂烷基；(ii)被一个或多个相同或不同的基团(i)取代的基团(i)；或(iii)基团(i)或(ii)，其本身又被一个或多个以下基团(2)至(14)所取代；(2)-OH或-OZ_6b；(3)-SH或-SZ_6b；(4)-C(O)_qH，-C(O)_qZ_6b或-O-C(O)_qZ_6b；(5)-SO₃H，-S(O)_qZ_6b；或-S(O)_qN(Z_9b)Z_6b；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ_7bZ_8b；(10)-Z₄-N(Z_9b)-Z₅-NZ_7bZ_8b；(11)-Z₄-N(Z_10b)-Z₅-Z_6b；(12)-Z₄-N(Z_10b)-Z₅-H；(13)氧代基；(14)-O-C(O)-Z_6b；Z_6b、Z_7b、Z_8b、Z_9b和Z_10b彼此独立地是(i)C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烷基C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环烯基C₁-C₁₂烷基、C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄芳基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷基C₆-C₁₄芳基、C₃-C₁₂环烷基C₆-C₁₄芳基、4-15元杂环基或4-15元杂环C₁-C₁₂烷基；(ii)被一个或多个相同或不同的基团(i)取代的基团(i)；Z₇、Z₈、Z₉和Z₁₀：(1)彼此独立地是氢或Z_6a；(2)Z₇和Z₈，或Z₆和Z₁₀，合起来是与它们所连接的原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环的亚烷基或亚烯基，该环是未被取代的或被Z_6a或Z_6a的基团(2)-(14)取代；或(3)Z₇或Z₈，与Z₉一起，是与它们所连接的氮原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环的亚烷基或亚烯基，该环是未被取代的或被Z_6a或Z_6a的基团(2)-(14)取代；Z₁₁和Z₁₂彼此独立地是：(1)一个单键；(2)未被取代或被1-3个C₁-C₄烷基取代的C₁-C₅直链亚烷基；(3)未被取代或被1-3个C₁-C₄烷基取代的C₂-C₅直链亚烯基；或(4)未被取代或被1-3个C₁-C₄烷基取代的C₂-C₅直链亚炔基；和Z₁₃是：(1)一个单键；(2)-Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-；(3)-Z₁₁-C(O)-Z₁₂-；(4)-Z₁₁-C(S)-Z₁₂-；(5)-Z₁₁-O-Z₁₂-；(6)-Z₁₁-S-Z₁₂-；(7)-Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-；(8)-Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-；(9)-C(NR₁₃)-；(10)-C(CHR₁₄)-；或(11)-C(C(R₁₄)₂)-，R₁₃是：(1)氰基；(2)硝基；(3)-NH₂；(4)-NHO-C₁-C₁₂烷基；(5)-OH；(6)-NHO-C₆-C₁₄芳基；(7)-NHCOO-C₁-C₁₂烷基；(8)-NHCOO-C₆-C₁₄芳基；(9)-NHSO₂-C₁-C₁₂烷基；(10)-NHSO₂-C₆-C₁₄芳基；(11)C₆-C₁₄芳基；(12)4-15元杂芳基；(13)-O-C₁-C₁₂烷基；或(14)-O-C₆-C₁₄芳基；R₁₄是：(1)-NO₂；(2)-COO-C₁-C₁₂烷基；或(3)-COO-C₆-C₁₄芳基；条件是，该化合物不是以下的式(vii)化合物：其中R_3e是吡啶基或嘧啶基，它们未被取代的或被卤素或烷基取代；R₅₀和R₅₁各自独立地是氢，卤素或烷基；R₅₂和R₅₃各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；R₅₄和R₅₆各自独立地是氢，卤素，烷基，硝基或氨基；R₅₅是氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基或烷氧羰基；和n是0或1。