[发明专利]新型钙离子通道调节剂

摘要

本发明包括一组化合物有用于调节钙离子(Ca²⁺)通道，特别是对T型，N型和L型离子通道。本发明还包括作为钙离子通道调节剂的药品的应用和使用这些钙离子通道调节剂治疗与钙离子通道有关的疾病和病症的方法。

主权项

1.一个具有结构式(I)的多元环化合物，或其对映体，非对映体，或其制药上可接受的盐，溶剂化物，酯和前体药物，其中A-B是CHR⁴CHR⁵或CR⁴＝CR⁵；X是CR⁶或N；Y是O，NR⁷，或S；Z是O，NR⁹，S，或CR¹¹R¹²；n等于0或1；R¹是氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；R²是氢原子，酰基，取代酰基，烷氧羰基，取代烷氧羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR¹⁵R¹⁶，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；R³是氢原子，酰基，取代酰基，烷氧羰基，取代烷氧羰基，芳氧基羰基，取代芳氧基羰基，-CONR¹⁷R¹⁸，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳基，取代杂芳基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基；R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹¹，R¹²，和R¹²各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，或取代芳烷基；R¹⁵和R¹⁶各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，或者R¹⁵和R¹⁶与其连接的氮原子一起形成一个4，5，6或7元的杂环烷环，只要R¹⁵和R¹⁶不同时是氢原子即可；R¹⁷和R¹⁸各自独立选自氢原子，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，取代芳烷基，杂芳烷基，取代杂芳烷基，杂烷基或取代杂烷基，或者R¹⁷和R¹⁸与其连接的氮原子一起形成一个4，5，6或7元的杂环烷环，只要R¹⁷和R¹⁸不同时是氢原子即可；条件是：(a)至少R¹，R²和R³中的一个不是氢原子；和(b)下列符合结构式(I)的化合物不包括在这个权利要求中：(1)[6-(2-甲氧基-苄基氨基甲酰)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-3-基]醋酸乙酯(2)3-(4-甲基苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸2-氯苄酰胺(3)3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸2-环戊酰胺(4)4-羰基-3-噻吩-2-基甲基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸2，4，6-三氟苄酰胺(5)3-(2-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸2-氯苄酰胺(6)1-(2-{[3-(2-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羰基]氨基}乙基)2，6-二甲基哌啶(7)二异丁基-{3-[(4-羰基-3-噻吩-2-基甲基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羰基)氨基]丙基}铵(8)3-[2-(3，4二甲氧基苯基)乙基]-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸苯乙酰胺(9)3-(2-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸[2-(乙基苯基氨基)乙基]酰胺(10)3-烯丙基-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6[(3-甲氧基苯基)胺基]2-[(2-甲基环己基)酰胺](11)3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸-2-氯苄酰胺(12)3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺(13)3-叔丁基-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-6-羧酸-2-环己酰胺6-[(3-甲硫基苯基)酰胺](14)4-羰基-3-丙基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸-6-环己酰胺2-[(3，5-二氯苯基)酰胺](15)3-苄基-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸-6-环己酰胺2-[(3，5-二氯苯基)酰胺](16)4-羰基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸-6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-[(2-甲基环己基)酰胺](17)3-(4-甲基苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸-6-环己酰胺2-[(3，5-二氯苯基)酰胺](18)3-苄基-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸-6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-[(2-甲基环己基)酰胺](19)4-羰基-3-嘧啶-3-基甲基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸-6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-[(2-甲基环己基)酰胺](20)3-(4-氟苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-环己酰胺2-[(3，5-二甲氧基苯基)酰胺](21)3-(2-氟苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-环己酰胺2-[(3，5-二甲氧基苯基)酰胺](22)3-(2，3-二甲基环己基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(2-甲基环己基)酰胺]6-间甲苯基酰胺(23)4-羰基-3-噻吩-2-基甲基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-[(2-甲基环己基)酰胺](24)4-羰基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(2，3-二甲基环己基)酰胺]2-[(3，5-二甲基苯基)酰胺](25)2-[2-环己基氨基甲酰-6-(3-甲氧苯基氨基甲酰)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-3-基甲基]-1-乙基吡咯烷(26)4-羰基-3-嘧啶-3-基甲基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(2，3-二甲基环己基)酰胺](27)3-(4-甲基苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲基苯基)酰胺]2-[(2-甲基环己基)酰胺](28)3-(4-氟苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-[(2-甲基环己基)酰胺](29)3-(2-氟苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-[(2-甲基环己基)酰胺](30)3-(4-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-环己基酰胺2-[(3，5-二甲基苯基)酰胺](31)4-羰基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-环己基酰胺2-[(3，5-二氯苯基)酰胺](32)3-(2-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-环己基酰胺6-[(3-甲氧基苯基)酰胺](33)3-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6羧酸6-环己酰胺2-[(3，5-二甲基苯基)酰胺](34)3-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-(2-甲基环己酰胺)(35)3-(3-甲氧基苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-(2-甲基环己酰胺)(36)3-(2-氟苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(2，3-二甲基环己基)酰胺]2-(3，5-二甲基苯基酰胺)(37)3-(2-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-(2-甲基环己酰胺)(38)3-(4-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-(2-甲基环己酰胺)(39)3-(2，3-二甲基环己基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(4-氯苯基)酰胺]2-(2，3-二甲基环己酰胺)(40)3-(3-甲氧基苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(2，3-二甲基环己基)酰胺]2-(3，5-二甲基苯基酰胺)(41)3-苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6羧酸6-[(3-甲氧基苯基)酰胺]2-(2-甲基环己酰胺)(42)3-(1-苯乙基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(2，3-二甲基环己基)酰胺]6-(3-甲硫基苯基酰胺)(43)3-(2，3-二甲基环己基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(2，3-二甲基环己基)酰胺]6-(3-甲硫基苯基酰胺)(44)3-(3-甲氧基苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-环己基酰胺2-(2，3-二氯苯基酰胺)(45)3-(4-甲基环己基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(3，5-二氯苯基)酰胺]6-(2，3-二甲基环己酰胺)(46)3-(2-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-环己酰胺2-[(3，5-二氯苯基)酰胺](47)3-(4-氟苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(3，5-二氯苯基)酰胺]6-(2，3-二甲基环己酰胺)(48)3-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-环己酰胺2-[(3，5-二氯苯基)酰胺](49)3-(3-甲氧苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(3，5-二氯苯基)酰胺]6-(2，3-二甲基环己酰胺)(50)3-(4-氯苄基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(3，5-二氯苯基)酰胺]6-(2，3-二甲基环己酰胺)(51)3-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(3，5-二氯苯基)酰胺]6-(2，3-二甲基环己酰胺)(52)3-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(3，5-二氯苯基)酰胺]6-(2，3-二甲基环己酰胺)(53)3-[2-(苄基甲基氨基)乙基]-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-[(3，5-二氯苯基)酰胺]6-(2，3-二甲基环己酰胺)(54)3-[3-(苄基甲基氨基)丙基]-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸6-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]2-(2，3-二甲基环己酰胺)(55)3-[2-(苄基甲基氨基)乙基]-4-羰基-10-氧杂-3-氮杂-三环[5.2.1.0^1，5]癸-8-烯-2，6-二羧酸2-环己酰胺6-[(4-苯氧基苯基)酰胺]