[发明专利]作为HSP-90抑制剂用于治疗癌症的2-氨基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-D]嘧啶衍生物无效
| 申请号： | 200880009319.3 | 申请日： | 2008-01-25 |
| 公开（公告）号： | CN101663305A | 公开（公告）日： | 2010-03-03 |
| 发明（设计）人： | M·J·班内特;L·R·赞德尔;S·尼恩科维克;龚蓓蓓;J·J·蒙;B·黄 | 申请（专利权）人： | 辉瑞大药厂 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00 |
| 代理公司： | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人： | 袁志明 |
| 地址： | 美国*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐，它们的合成，以及它们作为HSP-90抑制剂的用途。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 hsp 90 抑制剂 用于 治疗 癌症 氨基 吡咯 嘧啶 衍生物 | ||
【主权项】：
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，![]()
其中：m是1或2，n是1或2，当m是2时，n是1；X是键或二价基团，该二价基团选自-O-、-S-、-(C1-C3亚烷基)-、-O-(C1-C3亚烷基)-、-NH-(C1-C3亚烷基)-、-S-(C1-C3亚烷基)-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-OC(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-O-和-S(O)2-NH-，其中该二价基团的每一端都可以与R1连接或与式I的氨基嘧啶环连接；允许时，X的每个氮或碳原子任选进一步被一个基团取代，该基团选自-(C1-C3亚烷基)t-CN、-(C1-C3亚烷基)t-F、-(C1-C3亚烷基)t-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)t-OH、-(C1-C3亚烷基)t-NH2、-(C1-C3亚烷基)t-NH(C1-C3烷基)和-(C1-C3亚烷基)t-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)，并且t是0或1；R1选自C6-C12芳基、5至12元杂芳基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基和C5-C12未饱和的非芳香族碳环基，并且各R1任选进一步被1-5个R取代，条件是当R1是苯基时，那么R1进一步被至少两个R取代并且R中的至少一个不是卤素；R选自Rx、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(C7-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(7-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C1-C6亚烷基)p-(7-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6烯基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(5-10元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚烯基)p-(3-10元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6炔基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C6-C10芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(C3-C10环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(5-10元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-O-(C2-C6亚炔基)p-(3-10元杂环基)；R2选自-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-Rb、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-O-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-C(O)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-Ra、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)p-S(O)2-O-Ra和R3，其中R3选自-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)和-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基)；各Ra独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5至12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基)；与同一氮原子相连的两个Ra与该氮原子一起可以任选形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基；所述的3-12元杂环基和所述的5-12元杂芳基任选进一步被1-5个Rx取代；Rb选自-NRaN(Ra)2、-NRaORa、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8全氟烷基、-(C3-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C6-C12芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C3-C12环烷基)、-(C1-C6亚烷基)p-(3-12元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)p-(5-12元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)p-(C5-C12未饱和的非芳香族碳环基)；p是0或1；各R、Ra、Rb和R3任选进一步被1-5个Rx取代；各Rx独立地选自-氧代-、-(C1-C4亚烷基)-、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)-OH、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-C(O)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-卤素、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-(C1-C3全氟烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(3-6元杂环基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)q-(5-6元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-O-(C1-C6亚烷基)-N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6亚烷基)q-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH2、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH(C1-C3烷基)、-(C1-C6亚烷基)q-SO2-NH-(C1-C3亚烷基)q-(C3-C6环烷基)和-(C1-C6亚烷基)q-SO2-N(C1-C3烷基)2；各q独立地是0或1；允许时，Rx的各碳原子任选进一步被1-3个氟取代。
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