[发明专利]功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂

摘要

本发明在其众多实施方案中提供作为α2C肾上腺素能受体激动剂的抑制剂的新类型联芳基化合物、制备此类化合物的方法、含有一种或多种此类化合物的药物组合物、制备含有一种或多种此类化合物的药物组合物的方法以及用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与α2C肾上腺素能受体相关的病症的方法。

主权项

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药：其中：J¹、J²和J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；J⁴为：其中：J为-C-、-N-或-C(R⁶)-；Z为-[C(R^a)(R^a)]_x-，其中R^a独立为H或烷基；且x为1、2或3；J⁵为-C(R⁶’)-、-N(R⁶’)-、-O-或-S-；A为含有1-3个杂原子的以下基团：5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；J¹、J²和J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；J⁴为C、N或-C(R⁶)-；J⁵为-C(R⁶′)-、-N(R⁶′)、-O-或-S-，条件是，当J⁵为-O-或-S-时，在J⁵与相邻环原子之间不存在双键；为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当原子1与2形成双键时，R⁴’不存在；R¹为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基，其各自任选被至少一个R¹²取代；R²独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’和-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(＝S)NR⁷-；R³独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基，条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；R⁴选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；R⁴’不存在，或选自H和卤素，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；R⁵独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；R⁶独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’；R⁶’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷RR⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’；R⁷独立选自H，以及各自任选被R¹²一次或多次取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；R⁷’独立选自H，以及各自任选被R¹²一次或多次取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，或a)当变量为-NR⁷R⁷’、-C(O)NR⁷R⁷’或-SO₂NR⁷R⁷’时，R⁷和R⁷’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R⁹)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R⁵部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或b)当变量为-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’时，R⁷和R⁷’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R⁹)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R⁵部分和/或1或2个(＝O)基团取代；R⁸独立选自H、烷基、卤素、腈和烷氧基；R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R¹⁰独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代；R¹¹为独立选自以下的部分：H，以及各自任选被独立选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂和-S(O)_pR¹¹’和/或1或2个(＝O)基团的至少一个取代基取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；R¹¹’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；R¹²独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂、-C(O)-OR¹⁴、-N(R¹⁴)-C(O)-R¹⁴、-N(R¹⁴)-C(O)₂-R¹⁴、-C(O)-N(R¹¹)₂、-N(R¹⁴)-S(O)₂-R¹¹’、-S(O)₂-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一次或多次；R¹³独立选自H，以及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；R¹⁴独立为H、烷基或芳基；m为0或1；n独立为1、2或3；p独立为0、1或2；q独立为0、1、2、3、4、5或6；w为0、1、2、3、4或5；以及z为0、1、2、3、4或5；具有下列限制条件：(a)若J为N，则J⁵为-C(R⁶’)-；(b)若J⁵为O、S或-N(R⁶’)-，则J为-C-或-C(R⁶)-；(c)若m为0，则z不能为0；及(d)若J为-C-或-C(R⁶)-，且J⁵为-C(R⁶’)-，则R¹不能为环烷基。