[发明专利]作为P2Y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式I的化合物，其中R¹；R²；R³；R⁴；R⁵；R⁶；Z；A；B；E；X；Q；J；V；G和M具有权利要求书中所示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血小板聚集的作用，因此具有抗血栓形成作用，适用于例如治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是可逆的血小板ADP受体P2Y12的拮抗剂，通常可用于其中存在血小板ADP受体P2Y12不希望的活化的情况或用于治疗或预防需要抑制血小板ADP受体P2Y12的情况。本发明还涉及式I化合物的制备方法、其应用，特别是在药物中作为活性成分的应用、以及包含其的药物制剂。

主权项

1.其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中E是含有一个氮原子和最多0、1、2或3个选自氮、硫或氧的另外的杂原子的3-至10-员杂环残基，其中所述杂环残基是单环、二环或螺环杂环并且通过其氮原子结合到羰基碳原子上，并且其中所述杂环残基未被取代或彼此独立地被R7单-、二-或三取代，X选自氮原子或C-R8，Q选自1)共价键，2)-(C₂-C₁₀)-链烯基-，3)-(C₂-C₁₀)-炔基-，4)-(C₀-C₄)-亚烷基-CH(OH)-(C₀-C₄)-亚烷基-，5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，7)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，8)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，11)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，12)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，13)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，14)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，15)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-NR10-(C₀-C₄)-亚烷基-，16)-(C₀-C₄)-亚烷基-S-(C₀-C₄)-亚烷基-，17)-(C₀-C₄)-亚烷基-S(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，18)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，19)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，20)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基-(C₀-C₄)-亚烷基-，21)-(C₀-C₄)-亚烷基-苯基-(C₆-C₁₄)-芳基，或22)-(C₀-C₄)-亚烷基-杂环基-(C₀-C₄)-亚烷基-，其中杂环基是单或二环并含有3至15个环碳原子且其中一个或多个环碳原子被1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子替代，并且其中所述杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH₂、-OH或-(C₃-C₆)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH₂或-OH单-、二-或三取代；J是1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，3)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-CH₂-(C₁-C₃)-氟亚烷基-CH₂-O-(C₁-C₄)-烷基，4)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R11，5)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R11，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中-(C₁-C₄)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取代，7)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中-(C₁-C₄)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取代，8)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R139)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R11)-R13，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-R10，11)-(C₀-C₄)-亚烷基-S-R10，12)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO_s-R11，其中s是1或2，13)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO_t-N(R11)-R12，其中t是1或2，14)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO_w-N(R11)-R13，其中w是1或2，15)-(C₀-C₄)-亚烷基-R22，16)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，17)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或18)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，R1是氢原子、-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一至三次；-(C₁-C₃)-亚烷基-C(O)-NH-R10或-(C₁-C₃)-亚烷基-C(O)-O-R10，Z是1)-(C₀-C₈)-亚烷基-，2)-(C₂-C₁₀)-链烯基-，3)-(C₂-C₁₀)-炔基-，4)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，7)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，8)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，9)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，11)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，12)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，13)-(C₀-C₄)-亚烷基-S-(C₀-C₄)-亚烷基-，14)-(C₀-C₄)-亚烷基-S(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，15)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，16)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，或17)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基-(C₀-C₄)-亚烷基-，A选自共价键、-(C₃-C₈)-亚烷基、-(C₃-C₈)-亚环烷基或-(C₃-C₁₅)-杂环基，B是1)共价键，2)-(C₂-C₁₀)-链烯基-，3)-(C₂-C₁₀)-炔基-，4)-(C₀-C₄)-亚烷基-CH(OH)-(C₀-C₄)-亚烷基-，5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，7)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，8)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，11)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，12)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，13)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，14)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，15)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，16)-(C₀-C₄)-亚烷基-S-(C₀-C₄)-亚烷基-，17)-(C₀-C₄)-亚烷基-S(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，18)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，19)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，20)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基-(C₀-C₄)-亚烷基-，或21)-(C₀-C₄)-亚烷基-杂环基-(C₀-C₄)-亚烷基-，其中杂环基是含有最多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员环状残基，其中所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH₂、-OH或-(C₃-C₆)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH₂或-OH单-、二-或三取代；R14是卤素、-OH、＝O、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₄)-烷氧基、-NO₂、-CN、-NH₂、-S-R18、-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-OH、-C(O)-O-(C₁-C₄)-烷基、-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-NH₂、-(C₀-C₈)-亚烷基-SO₂-(C₁-C₄)-烷基、-(C₀-C₈)-亚烷基-SO₂-(C₁-C₃)-氟烷基、-(C₀-C₈)-亚烷基-SO₂-N(R18)-R21、-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-N-[(C₁-C₈)-烷基]₂、-N(R18)-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基、氢、-N(R18)-C(O)-NH-[(C₁-C₈)-烷基]₂、-(C₂-C₁₀)-链烯基或-(C₂-C₁₀)-炔基，其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C₁-C₃)-氟烷基或-(C₁-C₆)-烷基，V是单环或二环的3-至15-员杂环基或-N(R1)-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，G是1)共价键，2)-(C₂-C₁₀)-链烯基-，3)-(C₂-C₁₀)-炔基-，4)-(C₀-C₄)-亚烷基-CH(OH)-(C₀-C₄)-亚烷基-，5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，7)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，8)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R10)-，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，11)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，12)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-，13)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-C(O)-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，14)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，15)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，16)-(C₀-C₄)-亚烷基-S-(C₀-C₄)-亚烷基-，17)-(C₀-C₄)-亚烷基-S(O)-(C₀-C₄)-亚烷基-，18)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-(C₀-C₄)-亚烷基-，19)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO₂-N(R10)-(C₀-C₄)-亚烷基-，20)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基-(C₀-C₄)-亚烷基-，或21)-(C₀-C₄)-亚烷基-杂环基-(C₀-C₄)-亚烷基-，其中杂环基是含有最多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员环状残基，其中所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；并且其中的烷基残基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH₂、-OH或-(C₃-C₆)-环烷基单-、二-或三取代，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH₂或-OH单-、二-或三取代；M是1)氢原子，2)-(C₁-C₈)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，3)-(C₁-C₈)-亚烷基-N(R10)₂，4)-C(O)-O-R12，5)-C(O)-N(R11)-R12，6)-(C₃-C₈)-环烷基，其中所述环烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，或7)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-员杂环基，其中所述环状残基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，R2、R3、R4、R5、R6和R8彼此独立地选自1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，3)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R10，4)卤素，5)-(C₁-C₃)-氟烷基，6)-CN或7)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或R3和R4、R4和R5或R5和R6都是-O-R10并且和与其相连的原子一起形成一种5-或6-员环，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，R3和R4、R4和R5或R5和R6和与其相连的原子一起形成一种5-或6-员环烷基环，其未被取代或被R13取代一、二、三或四次，R7是1)氢原子，2)卤素，3)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，4)＝O，5)-(C₁-C₃)-氟烷基，6)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R19，其中R19是a)氢原子，b)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，c)-(C₃-C₈)-环烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，d)苯基，其中苯基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，e)-CF₃，或f)-CHF₂，7)-NO₂，8)-CN，9)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-CH₂-(C₁-C₃)-氟亚烷基-CH₂-O-(C₁-C₄)-烷基，10)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R11，11)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R11，12)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-C(O)-R17，其中-(C₁-C₄)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取代，13)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-C(O)-O-R17，其中-(C₁-C₄)-亚烷基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取代，14)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，15)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，16)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N[(C₀-C₄)-亚烷基]-R13，其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，17)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N[(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基]-R13，其中烷基和环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，18)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R11)-R12，19)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R11)-R13，20)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R10)-SO₂-R10，21)-(C₀-C₄)-亚烷基-S-R10，22)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO_s-R11，其中s是1或2，23)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO_t-N(R11)-R12，其中t是1或2，24)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO_w-N(R11)-R13，其中w是1或2，25)-(C₀-C₄)-亚烷基-SO_u-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R10，其中u是1或2，26)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，27)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或28)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，29)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，30)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，31)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R13)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或32)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R13)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，R11和R12彼此独立地相同或不同并且是1)氢原子，2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，7)-O-R17，4)-SO_t-R10，其中t是1或2，6)-(C₁-C₃)-氟烷基，3)-(C₀-C₆)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中亚烷基和环烷基彼此独立地未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，5)-(C₀-C₆)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中亚烷基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，或8)-(C₀-C₆)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中亚烷基和杂环基彼此独立地未被取代或被R13单-、二-或三取代，或R11和R12和与其相结合的氮原子一起形成一种4-至8-员单环杂环，其中，除氮原子外，该杂环还可含有一或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中所述杂环未被取代或彼此独立地被R13单-、二-或三取代，R13是卤素、-NO₂、-CN、＝O、-OH、-CF₃、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C₃-C₈)-环烷基、-(C₂-C₁₀)-链烯基-、-(C₂-C₁₀)-炔基-、-O-CF₃、-Si-(CH₃)₃、-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R10、-N(R10)-S(O)_u-R10，其中u是1或2、-SO_r-R10，其中r是1或2、-S(O)_v-N(R10)-R20，其中v是1或2、-S-R10、-C(O)-R10、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₈)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-(C₁-C₈)-烷氧基-苯基、-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C₁-C₃)-氟烷基、氢、-NH-C(O)-O-R10或-(C₀-C₄)-亚烷基-R22，R10和R20彼此独立地是氢、-(C₁-C₄)-烷基、-(C₁-C₄)-烷基-OH、-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₁-C₄)-烷基或-(C₁-C₃)-氟烷基，R15和R16彼此独立地是氢原子、-(C₁-C₆)-烷基，或者和与其相结合的碳原子一起形成一种-(C₃-C₆)-环烷基，其未被取代或被R10单、二-或三取代，R17是氢原子、-(C₁-C₆)-烷基、-(C₁-C₆)-烷基-OH、-(C₁-C₆)-亚烷基-O-(C₁-C₆)-烷基、-(C₀-C₆)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基或-(C₁-C₆)-亚烷基-O-(C₁-C₆)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中所述环烷基环未被取代或被-OH、-O-(C₁-C₄)-烷基或R10取代一、二或三次，且R22选自下面所列的残基：其中Me是甲基。