[发明专利]苯并咪唑衍生物及其使用方法

摘要

本发明涉及式(I)化合物、包含所述化合物的组合物、以及使用所述化合物来治疗或预防患者疼痛、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常(IGT)或空腹葡萄糖异常(IGT)的方法。

主权项

1.一种治疗患者病症的方法，所述方法包括给予患者有效量的一种或多种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：其中：虚线代表任选和附加的化学键；M¹为C(R³)；X为化学键或C₁-C₆亚烷基；Y为-C(O)-、-C(S)-、-(CH₂)_q-、-C(O)NR⁴-、-C(O)CH₂-、-SO₂-或-C(＝N-CN)-NH-，但当M¹为N时，Y不是-C(O)NR⁴-或-C(＝N-CN)-NH-；Z为化学键、C₁-C₆亚烷基、C₁-C₆亚烯基、-C(O)-、-CH(CN)-或-CH₂C(O)NR⁴-；R¹为Q为-N(R⁸)-、-S-或-O-；R为H、OH、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆)烷基-、C₁-C₆烷氧基、(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基-、(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基-SO_0-2、R³²-芳基(C₁-C₆)烷氧基-、R³²-芳基(C₁-C₆)烷基-、R³²-芳基、R³²-芳氧基、R³²-杂芳基、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₆)环烷基-(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基-(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₆)环烷基-氧基-、R³⁷-杂环烷基、N(R³⁰)(R³¹)-(C₁-C₆)烷基-、-N(R³⁰)(R³¹)、-NH-(C₁-C₆)烷基-O-(C₁-C₆)烷基、-NHC(O)NH(R²⁹)、R²⁹-S(O)_0-2-、卤代(C₁-C₆)烷基-S(O)_0-2-、N(R³⁰)(R³¹)-(C₁-C₆)烷基-S(O)_0-2-或苯甲酰基；R²为具有1个或2个独立选自N或N-O的杂原子的六元杂芳基环，且其余的环原子为碳；具有1个、2个或3个独立选自N、O或S的杂原子的五元杂芳基环，且其余的环原子为碳；R³²-喹啉基；R³²-芳基；杂环烷基；其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环被R⁶任选取代；R³为H、卤素、C₁-C₆烷基、-OH或(C₁-C₆)烷氧基；R⁴独立选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、(C₃-C₆)环烷基(C₁-C₆)烷基、R³³-芳基、R³³-芳基(C₁-C₆)烷基和R³²-杂芳基；R⁵为氢、C₁-C₆烷基、-C(O)R²⁰、-C(O)₂R²⁰、-C(O)N(R²⁰)₂、(C₁-C₆)烷基-SO₂-或(C₁-C₆)烷基-SO₂-NH-；R⁶为1-3个独立选自以下的取代基：-OH、卤素、C₁-C₆烷基-、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、-CF₃、-NR⁴R⁵、苯基、R³³-苯基、NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、R⁷为-N(R²⁹)-、-O-或-SO_0-2-；R⁸为H、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆)烷基-、(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基-、R³²-芳基(C₁-C₆)烷基-、R³²-芳基、R³²-杂芳基、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₆)环烷基-(C₁-C₆)烷基、R³⁷-杂环烷基、N(R³⁰)(R³¹)-(C₁-C₆)烷基-、R²⁹-S(O)₂-、卤代(C₁-C₆)烷基-S(O)₂-、R²⁹-S(O)_0-1-(C₂-C₆)烷基-、卤代(C₁-C₆)烷基-S(O)_0-1-(C₂-C₆)烷基-；R¹²独立选自C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基或氟，前提是当R¹²为羟基或氟时，则R¹²不与和氮相邻的碳连接；或者R¹²形成从一个环碳到另一环碳的C₁-C₂烷基桥；R¹³独立选自C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基或氟，前提是当R¹³为羟基或氟时，则R¹³不与和氮相邻的碳连接；或者形成从一个环碳到另一环碳的C₁-C₂烷基桥；或者R¹³为＝O；R²⁰独立选自氢、C₁-C₆烷基或芳基，其中所述芳基被1-3个独立选自卤素、-CF₃、-OCF₃、羟基或甲氧基的基团任选取代；或者当存在两个R²⁰基团时，所述两个R²⁰基团与它们所连接的氮一起形成五元或六元杂环；R²²为C₁-C₆烷基、R³⁴-芳基或杂环烷基；R²⁴为H、C₁-C₆烷基、-SO₂R²²或R³⁴-芳基；R²⁵独立选自C₁-C₆烷基、卤素、-CF₃、-OH、C₁-C₆烷氧基、(C₁-C₆)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R⁴)(R⁵)-C(O)-、N(R⁴)(R⁵)-S(O)_1-2-、卤代(C₁-C₆)烷基-或卤代(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基-；R²⁹为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、R³⁵-芳基或R³⁵-芳基(C₁-C₆)烷基-；R³⁰为H、C₁-C₆烷基-、R³⁵-芳基或R³⁵-芳基(C₁-C₆)烷基-；R³¹为H、C₁-C₆烷基-、R³⁵-芳基、R³⁵-芳基(C₁-C₆)烷基-、R³⁵-杂芳基、(C₁-C₆)烷基-C(O)-、R³⁵-芳基-C(O)-、N(R⁴)(R⁵)-C(O)-、(C₁-C₆)烷基-S(O)₂-或R³⁵-芳基-S(O)₂-；或者R³⁰与R³¹一起为-(CH₂)_4-5-、-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N(R³⁸)-(CH₂)₂-，且与它们相连的氮形成环；R³²为1-3个独立选自以下的取代基：H、-OH、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、R³⁵-芳基-O-、-SR²²、-CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、-NR⁴R⁵、苯基、R³³-苯基、NO₂、-CO₂R⁴、-CON(R⁴)₂、-S(O)₂R²²、-S(O)₂N(R²⁰)₂、-N(R²⁴)S(O)₂R²²、-CN、羟基-(C₁-C₆)烷基-、-OCH₂CH₂OR²²和R³⁵-芳基(C₁-C₆)烷基-O-，或者相邻碳原子上的两个R³²基团一起形成-OCH₂O-或-O(CH₂)₂O-基团；R³³为1-3个独立选自以下的取代基：C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OCHF₂和-O-(C₁-C₆)烷基；R³⁴为1-3个独立选自以下的取代基：H、卤素、-CF₃、-OCF₃、-OH和-OCH₃；R³⁵为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、苯氧基、-CF₃、-N(R³⁶)₂、-COOR²⁰和-NO₂；R³⁶独立选自H和C₁-C₆烷基；R³⁷为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、苯氧基、-CF₃、-N(R³⁶)₂、-COOR²⁰、-C(O)N(R²⁹)₂和-NO₂，或者R³⁷为1个或2个＝O基团；R³⁸为H、C₁-C₆烷基、R³⁵-芳基、R³⁵-芳基(C₁-C₆)烷基-、(C₁-C₆)烷基-SO₂或卤代(C₁-C₆)烷基-SO₂-；a为0、1或2；b为0、1或2；k为0、1、2、3或4；k1为0、1、2或3；k2为0、1或2；n为2；p为1、2或3；q为1-5的整数；和r为0-3的整数，但：(i)当M²为N时，p不是1；(ii)当r为0时，M²为C；和(iii)p和r的总和为3，其中所述病症为糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖异常。