[发明专利]适用作詹纳斯激酶抑制剂的N-杂环类化合物

摘要

本发明涉及适用作蛋白激酶抑制剂(特别是JAK家族激酶抑制剂)的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药用可接受的组合物和使用该组合物治疗不同疾病、病况或障碍的方法。

主权项

1.式(I)的化合物或其药用可接受的盐：其中：X¹是N或CR¹；X²是N或CR²；其中不超过一个X¹或X²是N；X³是N或CR²³；X⁴是N或CR²⁴；其中X³和X⁴中至少一个是N；R¹是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR’、CON(R’)₂或CN；R²是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR’、CON(R’)₂或CN；或R¹和R²结合在一起形成任选被1-4次出现的R⁹取代的5-7元芳基环或杂芳基环；各R⁹独立地选自卤素、OCH₃、OH、NO₂、NH₂、SH、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂肪族基团；R²³是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR’、CON(R’)₂或CN；R²⁴是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH₂、CONHR’、CON(R’)₂或CN；R’是任选被1-4次出现的R¹⁰取代的C_1-3脂肪族基团；各R¹⁰独立地选自卤素、CF₃、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂肪族基团，或两个R¹⁰基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R³选自R¹⁹选自H；任选被1-4次出现的卤素、OH、NO₂、NH₂、SH或CN取代的C_3-7脂环族基团；或C_1-6脂肪族基团，其中所述C_1-6脂肪族基团的至多2个亚甲基单元任选并独立地被G^R代替，并且其中所述C_1-6脂肪族基团任选被1-4个R²⁰取代；G^R是-NH-、-NR²¹-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR²¹-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR²¹CO-、-NHC(O)O-、-NR²¹C(O)O-、-SO₂NH-、-SO₂NR²¹-、-NHSO₂-、-NR²¹SO₂-、-NHC(O)NH-、-NR²¹C(O)NH-、-NHC(O)NR²¹-、-NR²¹C(O)NR²¹、-OC(O)NH-、-OC(O)NR²¹-、-NHSO₂NH-、-NR²¹SO₂NH-、-NHSO₂NR²¹-、-NR²¹SO₂NR²¹-、-SO-或-SO₂-；R²¹是C_1-6脂肪族或C_3-7脂环族基团，其任选被1-6次出现的卤素、N(R^X)₂、R^X、-OR^X、SR^X、-NO₂、-CF₃、-CN、-CO₂R^X、-COR^X、OCOR^X、CONHR^X或NHCOR^X取代；各R^X独立地选自H或未被取代的C_1-6脂肪族基团；各R²⁰独立地选自卤素、OH、OR²²、NO₂、NH₂、NHR²²、N(R²²)₂、SH、SR²²、CN或R²²；或两个R²⁰与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；各R²²独立地选自C_1-6脂肪族或C_3-7脂环族基团，其任选被1-6次出现的卤素、OH、NO₂、NH₂、SH或CN取代；R²⁵是-(U)_m-Y；U是C_1-6脂肪族基团，其中至多2个亚甲基单元任选并独立地被G^U代替，并且其中U任选被1-4个J^U取代；G^U是-NH-、-NR²⁶-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR²⁶-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR²⁶CO-、-NHC(O)O-、-NR²⁶C(O)O-、-SO₂NH-、-SO₂NR²⁶-、-NHSO₂-、-NR²⁶SO₂-、-NHC(O)NH-、-NR²⁶C(O)NH-、-NHC(O)NR²⁶-、-NR²⁶C(O)NR²⁶、-OC(O)NH-、-OC(O)NR²⁶-、-NHSO₂NH-、-NR²⁶SO₂NH-、-NHSO₂NR²⁶-、-NR²⁶SO₂NR²⁶-、-SO-或-SO₂-；R²⁶是C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；其中所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基或杂环基任选被卤素、R^X、-OR^X、-SR^X、-NO₂、-CF₃、-CN、-CO₂R^X、-COR^X、OCOR^X、CONHR^X或NHCOR^X取代；各J^U独立地选自卤素、L、-(L_n)-R’、-(L_n)-N(R’)₂、-(L_n)-SR’、-(L_n)-OR’、-(L_n)-(C_3-10脂环族基团)、-(L_n)-(C_6-10芳基)、-(L_n)-(5-10元杂芳基)、-(L_n)-(5-10元杂环基)、氧代、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、-(L_n)-NO₂、-(L_n)-CN、-(L_n)-OH、-(L_n)-CF₃、-CO₂R’、-CO₂H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、-C(O)NHR’、C(O)N(R’)₂、-NHC(O)R’或NR’C(O)R’；或在相同取代基或不同取代基上的两个J^U基团与各J^U基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；m是0或1；Y是H、卤素、CN、NO₂、NH₂、NHR、N(R)₂或选自C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基的基团，其中所述基团任选被1-8次出现的J^Y取代；各J^Y独立地选自卤素、L、-(L_n)-R²⁶、-(L_n)-N(R²⁶)₂、-(L_n)-SR²⁶、-(L_n)-OR²⁶、-(L_n)-(C_3-10脂环族基团)、-(L_n)-(C_6-10芳基)、-(L_n)-(5-10元杂芳基)、-(L_n)-(5-10元杂环基)、氧代、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4卤代烷基、-(L_n)-NO₂、-(L_n)-CN、-(L_n)-OH、-(L_n)-CF₃、-CO₂R²⁶、-CO₂H、-COR²⁶、-COH、-OC(O)R²⁶、-C(O)NHR²⁶、C(O)N(R²⁶)₂、-NHC(O)R²⁶或NR²⁶C(O)R²⁶；或在相同取代基或不同取代基上的两个J^Y基团与各J^Y基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；各L独立地是C_1-6脂肪族基团，其中至多3个亚甲基单元被下列基团代替：-NH-、-NR^L-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR^L-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR^LCO-、-NHC(O)O-、-NR^LC(O)O-、-SO₂NH-、-SO₂NR^L-、-NHSO₂-、-NR^LSO₂-、-NHC(O)NH-、-NR^LC(O)NH-、-NHC(O)NR^L-、-NR^LC(O)NR^L、-OC(O)NH-、-OC(O)NR^L-、-NHSO₂NH-、-NR^LSO₂NH-、-NHSO₂NR^L-、-NR^LSO₂NR^L-、-SO-或-SO₂-；各n独立地是0或1；R^L选自C_1-6脂肪族基团、C_3-10脂环族基团、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；或在相同取代基或不同取代基上的两个R^L基团与各R^L基团所键合的原子共同形成3-8元杂环基；各R独立地选自C_1-6脂肪族或C_3-6脂环族基团，其任选被1-6次出现的卤素、OH、NO₂、NH₂、SH或CN取代，或两个R基团与该R基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；其中R³环的各个可取代的碳任选并独立地被下列基团取代：卤素；-R^o；-OR^o；-SR^o；1，2-亚甲基二氧基；1，2-亚乙基二氧基；任选被R^o取代的苯基(Ph)；任选被R^o取代的-O(Ph)；任选被R^o取代的-(CH₂)_1-2(Ph)；任选被R^o取代的-CH＝CH(Ph)；-NO₂；-CN；-N(R^o)₂；-NR^oC(O)R^o；-NR^oC(S)R^o；-NR^oC(O)N(R^o)₂；-NR^oC(S)N(R^o)₂；-NR^oCO₂R^o；-NR^oNR^oC(O)R^o；-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂；-NR^oNR^oCO₂R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-CO₂R^o；-C(O)R^o；-C(S)R^o；-C(O)N(R^o)₂；-C(S)N(R^o)₂；-OC(O)N(R^o)₂；-OC(O)R^o；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(NOR^o)R^o；-S(O)₂R^o；-S(O)₃R^o；-SO₂N(R^o)₂；-S(O)R^o；-NR^oSO₂N(R^o)₂；-NR^oSO₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(＝NH)-N(R^o)₂；或-(CH₂)_0-2NHC(O)R^o；其中每次独立出现的R^o选自氢、任选取代的C_1-6脂肪族基团、未取代的5-6元杂芳基环或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH₂(Ph)，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的R^o与各R^o基团所键合的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；并且其中R^o的脂肪族基团上的各个所述的任选取代基独立地选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代C_1-4脂肪族基团，其中R^o的各个前述C_1-4脂肪族基团是未取代的；其中R³的非芳香杂环的各个可取代的氮任选并独立地被下列基团取代：-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺SO₂R⁺；其中R⁺是氢、任选取代的C_1-6脂肪族基团、任选取代的苯基、任选取代的-O(Ph)、任选取代的-CH₂(Ph)、任选取代的-(CH₂)_1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或未取代的具有1至4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或杂环，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的R⁺与各R⁺基团所键合的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中R⁺的脂肪族基团或苯基环上各个所述的任选取代基独立地选自NH₂、NH(C_1-4脂肪族基团)、N(C_1-4脂肪族基团)₂、卤素、C_1-4脂肪族基团、OH、O(C_1-4脂肪族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂肪族基团)、O(卤代C_1-4脂肪族基团)或卤代(C_1-4脂肪族基团)，其中R⁺的各个前述C_1-4脂肪族基团是未取代的；R⁴是H或是任选被1-3次出现的R¹¹取代的-C_1-2脂肪族基团；各R¹¹独立地选自卤素、CF₃、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN、CON(R¹⁵)₂或未取代的C_1-2脂肪族基团，或两个R¹¹基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R¹⁵是H或未取代的C_1-2烷基；R⁵是H或任选被1-5次出现的R¹²取代的C_1-6脂肪族基团；R⁶是H或任选被1-5次出现的R¹³取代的C_1-6脂肪族基团；各R¹²独立地选自卤素、OCH₃、OH、NO₂、NH₂、SH、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂肪族基团，或两个R¹²基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环；各R¹³独立地选自卤素、OCH₃、OH、NO₂、NH₂、SH、SCH₃、NCH₃、CN或未取代的C_1-2脂肪族基团，或两个R¹³基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环；或者R⁵和R⁶结合在一起形成任选被1-5次出现的R¹²取代的3-7元饱和的碳环或饱和的杂环；或者R⁴和R⁶及R⁴所连接的氮结合在一起形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R¹⁴取代；或者R¹和R⁴以及R⁴所连接的氮结合在一起形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R¹⁴取代；或者各R¹⁴独立地选自卤素、R”、NH₂、NHR”、N(R”)₂、SH、SR”、OH、OR”、NO₂、CN、CF₃、COOR”、COOH、COR”、OC(O)R”或NC(O)R”；或者在相同取代基或不同取代基上的任意两个R¹⁴基团与各R¹⁴基团所键合的原子结合在一起形成3-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或杂环，该碳环或杂环任选被1-3次出现的R¹⁶取代；R”是任选被1-4次出现的R¹⁰取代的C_1-3脂肪族基团；各R¹⁶独立地选自卤素、CF₃、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN、CON(R¹⁵)₂或未取代的C_1-2脂肪族基团，或两个R¹⁶基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R⁷是H或任选被1-3次出现的R¹⁷取代的C_1-4脂肪族基团；各R¹⁷独立地选自卤素、CF₃、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN、CON(R¹⁵)₂或未取代的C_1-2脂肪族基团，或两个R¹⁷基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R⁸是任选被1-6次出现的R¹⁸取代的C_1-4脂肪族基团；并且各R¹⁸独立地选自卤素、CF₃、OCH₃、OH、SH、NO₂、NH₂、SCH₃、NCH₃、CN、CON(R¹⁵)₂或未取代的C_1-2脂肪族基团，或两个R¹⁸基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O。