[发明专利]取代的二氢和四氢唑并嘧啶酮及其制备和用途

摘要

本发明涉及一系列取代的二氢和四氢唑并嘧啶酮。更具体地说，本发明涉及一系列2－取代基－2，3－二氢唑并[3，2－a]嘧啶－7－酮和2－取代基－2，3，5，6－四氢唑并[3，2－a]嘧啶－7－酮：其中p、n、X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和R₈如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物、包括新中间体的方法。本发明的化合物为代谢型谷氨酸受体(mGluR)、特别是mGluR2受体的变构调节剂。因此，本发明的化合物可用作药用物质，尤其是可用于治疗和/或预防多种中枢神经系统障碍(CNS)，包括但不限于急性和慢性神经变性病症、精神病、惊厥、焦虑、抑郁、偏头痛、疼痛、睡眠障碍以及呕吐。

主权项

1.式(I)化合物：其中：为单键或双键；p为0或1；n为0到3的整数；X为氧、硫或NR₂₁，其中R₂₁为氢或(C₁-C₄)烷基；Y为氧或硫；R₁和R₂相同或不同且彼此独立地选自氢、CF₃、直链或支链(C₁-C₁₀)烷基、一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、一氟或二氟(C₁-C₄)烷氧基(C₀-C₄)烷基、一氟或二氟(C₁-C₄)烷基硫基(C₀-C₄)烷基、一氟或二氟(C₁-C₄)烷基亚磺酰基(C₀-C₄)烷基、一氟或二氟(C₁-C₄)烷基磺酰基(C₀-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷氧基(C₀-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷基硫基(C₀-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷基亚磺酰基(C₀-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷基磺酰基(C₀-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷氧基一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷基硫基一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷基亚磺酰基一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₁₀)烷基磺酰基一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、(C₆，C₁₀)芳基(C₀-C₄)烷基、(C₆，C₁₀)芳基一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、(C₆，C₁₀)芳基一氟或二氟(C₂-C₄)烷氧基、(C₆，C₁₀)芳氧基(C₀-C₄)烷基、(C₆，C₁₀)芳基硫基(C₀-C₄)烷基、(C₆，C₁₀)芳基亚磺酰基(C₀-C₄)烷基、(C₆，C₁₀)芳基磺酰基(C₀-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷基(C₀-C₄)烷基、一氟或二氟(C₃-C₈)环烷基(C₀-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷氧基(C₀-C₄)烷基、一氟或二氟(C₃-C₈)环烷氧基(C₀-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷基一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷基一氟或二氟(C₂-C₄)烷氧基、(C₃-C₈)环烷基硫基(C₀-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷基亚磺酰基(C₀-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷基磺酰基(C₀-C₄)烷基、羟基(C₁-C₄)烷基、杂芳基(C₀-C₄)烷基、杂芳基一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、杂芳氧基(C₀-C₄)烷基、杂芳氧基一氟或二氟(C₂-C₄)烷基、杂芳基硫基(C₀-C₄)烷基、杂芳基亚磺酰基(C₀-C₄)烷基、杂芳基磺酰基(C₀-C₄)烷基、饱和杂环(C₀-C₄)烷基、饱和杂环一氟或二氟(C₁-C₄)烷基、饱和杂环基氧基(C₀-C₄)烷基、饱和杂环基氧基一氟或二氟(C₂-C₄)烷基、饱和杂环基硫基(C₀-C₄)烷基、杂环基亚磺酰基(C₀-C₄)烷基、杂环基磺酰基(C₀-C₄)烷基、-CO₂R₂₂或-CONR₂₃R₂₄，其中R₂₂、R₂₃和R₂₄相同或不同且彼此独立地选自氢或(C₁-C₄)烷基；且其中R₁和R₂任选被进一步取代；R₃和R₄相同或不同且彼此独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷基和(C₆，C₁₀)芳基(C₁-C₄)烷基；或R₃和R₄与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C₅-C₇碳环；R₅、R₆和R₇相同或不同且彼此独立地选自氢、(C₁-C₄)烷基和(C₃-C₈)环烷基；R₈选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的茚满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、取代或未取代的六氢芴基、取代或未取代的(C₃-C₈)环烷基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的四氢异喹啉基、取代或未取代的四氢喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的四氢二苯并呋喃基以及取代或未取代的六氢二苯并呋喃基；其中所述取代基选自CF₃、OCF₃、卤素、CN、SF₅、直链或支链(C₁-C₂₀)烷基、(C₁-C₄)烷基磺酰基、取代或未取代的(C₃-C₁₀)环烷基(CR₉R₁₀)_m、取代或未取代的(C₆-C₁₆)螺环烷基、取代或未取代的(C₆，C₁₀)芳基(CR₉R₁₀)_m、取代或未取代的杂芳基(CR₉R₁₀)_m、取代或未取代的(C₆，C₁₀)芳基(C₃-C₈)环烷基、取代或未取代的(C₈-C₁₃)二环、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的印满基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的苯并环庚基、直链或支链(C₁-C₂₀)烷氧基、取代或未取代的(C₃-C₁₀)环烷氧基、取代或未取代的(C₆，C₁₀)芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的哌啶基(CR₉R₁₀)_m、取代或未取代的哌嗪基(CR₉R₁₀)_m、取代或未取代的(C₄-C₇)内酰胺、取代或未取代的四氢吡喃基(CR₉R₁₀)_m、取代或未取代的四氢呋喃基(CR₉R₁₀)_m、取代或未取代的1，3-二噁烷基、取代或未取代的1，3-二氧杂环戊烷基、(C₁-C₄)烷氧基乙氧基、取代或未取代的(C₃-C₈)环烷氧基乙氧基、取代或未取代的(C₆，C₁₀)芳氧基乙氧基，以及取代或未取代的杂芳氧基乙氧基；其中m为0到10的整数；R₉和R₁₀相同或不同且彼此独立地选自氢或(C₁-C₄)烷基；或R₉和R₁₀与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C₃-C₈碳环；且其中所述的取代基选自上述取代基；或其盐或其对映异构体、立体异构体或互变异构体或其外消旋混合物；且排除以下化合物：2-(2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；5-甲基-2-(2-甲基苯氧基甲基)-2，3-二氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；5-甲基-2-苯氧基甲基-2，3，5，6-四氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮；以及2-苯氧基甲基-2，3，5，6-四氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮。