[发明专利]用作葡聚糖合成酶抑制剂的哒嗪酮衍生物

摘要

在本发明的许多实施方案中，本发明提供了作为葡聚糖合成酶抑制剂的取代的哒嗪酮化合物、制备该化合物的方法、包括一种或多种该类化合物的药物制剂、制备包括一种或多种该类化合物或一种或多种该类化合物与其他抗真菌药的药物制剂，以及使用该类化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与葡聚酶有关的真菌感染的方法。

主权项

1.式I的化合物：式I或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中：根据化合价要求，表示双键或单键，前提条件是当E为N时，存在双键且不存在R⁶；A为O或S；D和E独立为C或N，前提条件是当D为碳时，D被氢、烷基、-O烷基、-N烷基或-S烷基取代；R³为选自以下的部分：烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烯氧基烷基和环烯氧基链烯基，其中所述各烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR⁹₂、-OR⁹、-SR⁹、-NO₂、-CN、-NR¹⁶COR⁹、-NR¹⁶SO₂R⁹、-COR⁹、-CO₂R⁹、-SO₂R⁹、-CONR⁹R¹⁶和-N＝C＝O；Y可存在或不存在；或Y为-O-、-S-、前提条件是，当Y为O时，Y-R⁴一起不为式的烷氧基，其中-CH₂R¹¹与-OR¹⁰和它们所连接的CH一起形成被一个或多个可相同或不同的选自烷基和芳基的部分取代的杂环基，或其中R¹⁰为H，R¹¹为羟基或丁胺；R⁴为烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、链烯基-O-烷基、烷氧基链烯基、链烯基-O-链烯基、炔基-O-烷基、羟基烷基、羟基链烯基、烷基-S-烷基、链烯基-S-烷基、烷基-S-链烯基、链烯基-S-链烯基、烷基-SO-烷基、链烯基-SO-烷基、烷基-SO-链烯基、链烯基-SO-链烯基、烷基-SO₂-烷基、链烯基-SO₂-烷基、烷基-SO₂-链烯基、链烯基-SO₂-链烯基、烷基-NR⁹-烷基、链烯基-NR⁹-烷基、烷基-NR⁹-链烯基、链烯基-NR⁹-链烯基、烷基-CO₂-烷基、链烯基-CO₂-烷基、烷基-CO₂-链烯基、链烯基-CO₂-链烯基、烷基-O₂C-烷基、链烯基-O₂C-烷基、烷基-O₂C-链烯基、链烯基-O₂C-链烯基、烷基-NCO-烷基、链烯基-NCO-烷基、烷基-NCO-链烯基、链烯基-NCO-链烯基、烷基-CON-烷基、链烯基-CON-烷基、烷基-CON-链烯基、链烯基-CON-链烯基、烷基-NCON-烷基、链烯基-NCON-烷基、烷基-NCON-链烯基、链烯基-NCON-链烯基、烷基-CO-烷基、链烯基-CO-烷基、烷基-CO-链烯基、链烯基-CO-链烯基、环烷基、环烷基烷基、螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺杂芳基烷基、螺杂芳基链烯基、螺杂环烯基烷基、螺杂环烯基链烯基、螺杂环基烷基、螺杂环基链烯基、螺环烷基、螺环烷基烷基、螺环烷基链烯基、螺环烯基、螺环烯基烷基、螺环烯基链烯基、螺芳基、螺芳基烷基、螺芳基链烯基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、杂环基烷基、杂环基链烯基、苯并稠合-环烷基、苯并稠合-杂环烷基、苯并稠合-环烷基烷基或苯并稠合-杂环烷基烷基；其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、链烯基-O-烷基、烷氧基链烯基、链烯基-O-链烯基、炔基-O-烷基、羟基烷基、羟基链烯基、烷基-S-烷基、链烯基-S-烷基、烷基-S-链烯基、链烯基-S-链烯基、烷基-SO-烷基、链烯基-SO-烷基、烷基-SO-链烯基、链烯基-SO-链烯基、烷基-SO₂-烷基、链烯基-SO₂-烷基、烷基-SO₂-链烯基、链烯基-SO₂-链烯基、烷基-NR⁹-烷基、链烯基-NR⁹-烷基、烷基-NR⁹-链烯基、链烯基-NR⁹-链烯基、烷基-CO₂-烷基、链烯基-CO₂-烷基、烷基-CO₂-链烯基、链烯基-CO₂-链烯基、烷基-O₂C-烷基、链烯基-O₂C-烷基、烷基-O₂C-链烯基、链烯基-O₂C-链烯基、烷基-NCO-烷基、链烯基-NCO-烷基、烷基-NCO-链烯基、链烯基-NCO-链烯基、烷基-CON-烷基、链烯基-CON-烷基、烷基-CON-链烯基、链烯基-CON-链烯基、烷基-NCON-烷基、链烯基-NCON-烷基、烷基-NCON-链烯基、链烯基-NCON-链烯基、烷基-CO-烷基、链烯基-CO-烷基、烷基-CO-链烯基、链烯基-CO-链烯基、环烷基、环烷基烷基、螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺杂芳基烷基、螺杂芳基链烯基、螺杂环烯基烷基、螺杂环烯基链烯基、螺杂环基烷基、螺杂环基链烯基、螺环烷基、螺环烷基烷基、螺环烷基链烯基、螺环烯基、螺环烯基烷基、螺环烯基链烯基、螺芳基、螺芳基烷基、螺芳基链烯基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环烯基链烯基、杂环基烷基、杂环基链烯基、苯并稠合-环烷基、苯并稠合-杂环烷基、苯并稠合-环烷基烷基或苯并稠合-杂环烷基烷基可未经取代或被至少一个独立选自以下的部分取代：烷基、链烯基、芳基、OR⁹、芳基烷基、芳基链烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、环烷基链烯基、烷基CO₂烷基-、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基链烯基、硫代羟基烷基、硫代羟基链烯基、羟基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO₂、-OSiR⁹₃、-NR¹⁶COR⁹、-OCONR⁹₂、-NR¹⁶CONR⁹₂、-NR¹⁶SO₂R⁹、-NR⁹₂、-N＝C＝O、-NR¹⁶CO₂R⁹、-COR⁹、-CO₂R⁹、-OCOR⁹、-SO₂R⁹、-SOR⁹、-SR⁹、-SO₂N(R⁹)₂或-CONR⁹R¹⁶，其中所述各烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、环烷基链烯基、卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基链烯基、硫代羟基烷基、硫代羟基链烯基、羟基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自R⁹；Z为在其任一端与式I的母环连接的连接基，其中所述连接基选自：其中n为1至4，p为0至2，q为1至3；R⁵为-CR⁹₂-、-SO₂N R¹³-烷基-C(O)-芳基、或杂芳基，其中所述各或-CR⁹₂-在一端与Z连接而在第二端被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、-OR⁹和-NR⁹₂，并且，其中所述各烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基或杂芳基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、链烯基、环烷基、-OR⁹、烷基OR⁹、烷基CO₂R⁹、烷基NR¹⁶COR⁹、烷基NR¹⁶CONR⁹、烷基SO₂R⁹、烷基COR⁹、烷基SO₂NR⁹₂、烷基NR⁹₂、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基SR⁹、烷基SOR⁹、-CN、-CO₂R⁹、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR¹⁶COR⁹、-NR¹⁶CONR⁹₂、-NR¹⁶SO₂-R¹³、-SO₂R⁹、-COR⁹、-NO₂、-SO₂NR⁹₂、芳基、杂芳基、-NR⁹₂、-SR⁹、-SOR⁹、-C(＝NOH)-NR¹³、或Y-R⁴一起为H，前提条件是R⁶不为H；或Y-R⁴一起为H且R⁶为H，前提条件条件是当Z为时，R⁸不为H；或当Y为-O-且R⁵为-SO₂-时，R⁴与R⁵上的第二端取代基一起为-烷基-、-链烯基-、-烷基-NH-或-链烯基-NH-，与它们所连接的-O-和-SO₂-基团形成环；或当R³为具有-OR⁹取代基的基团且Y为-O-时，R⁴与R³基团的R⁹部分一起为二价烷基，与它们所连接的-O-原子形成环；或当Y为-O-且R⁵为-SO₂-时，R⁴与R⁵的第二端取代基一起为-烷基-亚苯基-烷基-NR¹³-基团或-烷基-亚苯基-烷基-基团，与它们所连接的-O-和-SO₂-基团形成环；或当Y为-O-且R⁵为-SO₂-时，R⁴与R⁵的第二端取代基一起为-烷基-亚杂芳基-烷基-基团或-烷基-亚杂芳基-烷基-NR¹³-基团，与它们所连接的-O-和-SO₂-基团形成环；或Z与R⁵一起为其中r为1或2；s为0或1；或-Y-R⁴、-ZR⁵和它们所连接的碳形成基团其中J为-O-、-S-或-NR¹³；R⁶为H、烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、芳基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基、-NR⁹₂、-OR⁹、-NO₂、-NR¹⁶COR⁹、-NR¹⁶CON(R¹⁷)₂、-NR¹⁶SO₂R⁹、-COR⁹、-CO₂R⁹或-CONR⁹R¹⁶；其中所述各烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基链烯基、芳基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷氧基链烯基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯氧基烷基、环烯氧基链烯基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR⁹₂、-OR⁹、-SR⁹、-NO₂、-CN、-NR¹⁶COR⁹、-NR¹⁶SO₂R⁹、-COR⁹、-CO₂R⁹、-SO₂R⁹、-CONR⁹R¹⁶和-NR¹⁶CON(R¹⁷)₂；各R⁷独立选自H和烷基；R⁸为一个或多个可相同或不同的部分，其各自独立选自：H、芳基、芳基烷基、烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、链烯基、炔基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR⁹₂、-OR⁹、-SR⁹、-NR¹⁶COR⁹、-NR¹⁶CON(R¹⁷)₂、-NR¹⁶SO₂R⁹、-COR⁹、-CO₂R⁹、-SO₂R⁹和-CONR⁹R¹⁶，其中所述各芳基、芳基烷基、烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、环烯基、环烯基烷基、环烯基链烯基、链烯基和炔基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、烷基、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、-NR⁹₂、-OR⁹、-SR⁹、-NO₂、-CN、-NR¹⁶COR⁹、-NR¹⁶SO₂R⁹、-COR⁹、-CO₂R⁹、-SO₂R⁹、-CONR⁹R¹⁶和-NR¹⁶CON(R¹⁷)₂；R⁹为一个或多个可相同或不同的部分，各部分独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、羟基烷基、羟基链烯基、烷硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯基硫基烷基、链烯基硫基链烯基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基、烷氧基芳基、三卤代烷基、三卤代链烯基、二卤代烷基、二卤代链烯基、单卤代烷基和单卤代链烯基，其中所述各烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、羟基烷基、羟基链烯基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、杂环基链烯基、杂环烯基链烯基、杂芳基链烯基和烷氧基芳基可未经取代或被一个或多个可相同或不同的部分取代，各部分独立选自：卤素、三卤代烷基、二卤代烷基、单卤代烷基、三卤代链烯基、二卤代链烯基、单卤代链烯基、羟基、烷氧基、羟基烷基、-N(R¹²)₂、烷基、炔基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、杂环烷基链烯基、杂环烯基链烯基、-CN、-NO₂、-SO₂R¹⁷、-C(O)N(R²⁰)₂、-CO₂R¹⁹、-NR¹⁶-C(O)R¹⁹、-NR¹⁶CON(R¹⁷)₂、-NR¹⁶SO₂R¹⁷、三卤代烷氧基、二卤代烷氧基、单卤代烷氧基、并且，其中当两个R⁹部分与N连接时，所述两个R⁹部分与它们所连接的N一起可形成4至7元的杂环基或杂环烯基环，其中1或2个所述环成员可为-O-、-S-或-NR¹⁸-，前提条件是没有相互邻近的杂原子；且其中所述杂环基或杂环烯基环在1或2个环碳原子上被独立选自烷基、烷氧基、-OH和-NR¹⁶的取代基任选取代，或在相同碳上的两个氢原子被＝O置换；各R¹²独立选自：H、烷基、芳基和芳基烷基；各R¹³独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和环烷基烷基；R¹⁴为烷基或烷氧基；R¹⁵为芳基、芳基烷基、-N(R¹³)-芳基、-N(R¹³)-烷基芳基、-O-芳基或-O-烷基芳基；R¹⁶独立选自H和烷基；R¹⁷为烷基、芳基或芳基烷基；R¹⁸为H、烷基、-COOR¹⁹、-COR¹⁷或-CON(R¹⁷)₂；各R¹⁹独立选自：H、烷基和苄基；各R²⁰独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基和烷氧基烷基；前提条件是式I不包括表A的化合物：表A：