[发明专利]制备化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈701的新方法

摘要

本发明涉及一种新的制备方法，其用以制备作为游离碱的化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐，特别是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈柠檬酸盐，以及涉及在适宜于大规模制备所述化合物的所述方法中制备的新的中间体。

主权项

1.一种用于制备作为游离碱的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈及其药学上可接受的盐的方法，所述方法通过：a)使式(II)化合物与式R₆SO₂X化合物，其中R₆是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基苯基、苯基、苯基甲基、卤代苯基、硝基苯基或CF₃，且X是卤素，特别是氯代，在溶剂和碱的存在下反应，得到式(III)化合物，其中R₁是R₆SO₃，这里R₆是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基苯基、甲苯基、苯基、苯基甲基、卤代苯基、硝基苯基或CF₃，其后，通过bi)使式(III)化合物，其中R₁如上定义，在吗啉的存在下，任选与碱且在溶剂中反应，得到式(V)化合物其后，直接进行以下的步骤c)，或或者，bii)使式(IV)化合物，其中R₂是甲基和R₃是卤素，与吗啉，任选与碱在溶剂中反应，得到式(V)化合物，或者作为选择，biii)使式(IV)化合物，其中R₂是卤素和R₃是连接于氮的吗啉，与卤化甲基镁在(2，4-戊二酮根)₃合铁的存在下，在溶剂中反应，得到式(V)化合物，随后，c)使式(V)化合物与式(X)碳酸酯，其中R₄独立选自C_1-12烷基或芳基-C_1-4烷基，或与式(XI)二碳酸酯，其中R₇是叔丁基在溶剂中，在碱的存在下反应，得到式(VI)化合物，其中R₄独立选自C_1-12烷基或芳基-C_1-4烷基，该化合物或者被分离，或其烯醇化物再经以下反应，d)使式(VI)化合物，其中R₄是C_1-12烷基或芳基-C_1-4烷基，与式(VII)化合物，其中R₅是氢或卤素，在碱和溶剂的存在下反应，形成式(VIII)化合物，其中R₄是C_1-12烷基或芳基-C_1-4烷基随后，e)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(VIII)化合物还原，在其它官能团的存在下选择性地将硝基还原为胺，得到式(IX)化合物，其中R₄是C_1-12烷基或芳基-C_1-4烷基，随后，f)用酸使式(IX)化合物环化，得到作为游离碱的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者，作为选择，h)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(VIII)化合物还原，得到式(XII)化合物随后，k)在溶剂的存在下，用适宜的还原剂使式(XII)化合物还原，得到作为游离碱的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者，作为选择，l)使式(IX)化合物，其中R₄是C_1-12烷基或芳基-C_1-4烷基，与适宜的酸在溶剂中反应，得到式(XIII)化合物，其中R₄是C_1-12烷基或芳基-C_1-4烷基，随后，m)使式(XIII)化合物与适宜的酸在溶剂中反应，得到作为游离碱的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，得到的游离碱或其药学上可接受的盐，可任选被进一步纯化和分离，得到纯的游离碱或其药学上可接受的盐。