[发明专利]四氢吡喃并色烯γ-分泌酶抑制剂

摘要

本发明公开了通式的新颖γ-分泌酶抑制剂。本发明也公开了抑制γ-分泌酶的方法、治疗神经变性疾病的方法、和治疗阿尔茨海默氏病的方法。本发明也公开了在一个反应步骤中制备烯烃的方法，其应用醛(或酮)与被两个吸电子基团取代的烷基的混合物，并将混合物与以下物质反应：(a)磺酰卤(例如磺酰氯)和碱性叔胺，或(b)磺酰酐和碱性胺，或(c)芳基-C(O)-卤化物和碱性叔胺，或(d)芳基-C(O)-O-C(O)-芳基和碱性叔胺，或(e)杂芳基-C(O)-卤化物和碱性叔胺，或(f)杂芳基-C(O)-O-C(O)-杂芳基和碱性叔胺。

主权项

1.下式化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或酯，其中：X选自N和CH₂；R¹选自：(1)-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，(2)-亚烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)卤代烷基；(3)-亚烷基-S(O)₂-R⁶，(4)-亚烷基-S(O)₂-R⁸，(5)-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基，(6)-亚烷基-(四氢噻吩1，1-二氧化物)，(7)-链烯基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基，和(8)-环烷基-S(O)₂-(C₁-C₆)烷基；其中所述-亚烷基-S(O)₂-取代的(C₁-C₆)烷基的R¹基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-OH、卤素、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基、和-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)；R²选自：H和烷基；R⁶选自：(1)未取代的(C₆-C₁₄)芳基，(2)被一个或多个L^1A基团取代的(C₆-C₁₄)芳基，(3)未取代的(C₅-C₁₄)杂芳基，(4)被一个或多个L^1A基团取代的(C₅-C₁₄)杂芳基，(5)未取代的(C₅-C₁₄)杂芳基烷基-，和(5)被一个或多个L^1A基团取代的(C₅-C₁₄)杂芳基烷基-；R⁸选自未取代的环烷基和被一个或多个L³基团取代的环烷基(其中所述环烷基(未取代的或取代的)的实例包括C₃-C₁₀环烷基环)；各个L³独立地选自：(1)-CN，(2)＝O，(3)-CH₂OH，(4)氨基，(5)卤素，(6)-CH₂NH₂，(7)-CH₂NH烷基，(8)-C(O)OH，(9)-亚烷基-C(O)NH(C₁～C₆)烷基，(10)其中各个烷基为独立选择的-亚烷基-C(O)N((C₁～C₆)烷基)₂，(11)-亚烷基-C(O)NH(C₁～C₆)卤代烷基，和(12)其中各个烷基为独立选择的)-亚烷基-C(O)N((C₁～C₆)卤代烷基)₂；Ar选自：(1)未取代的芳基，(2)被一个或多个L^1A基团取代的芳基，(3)未取代的杂芳基，和(4)被一个或多个L^1A基团取代的杂芳基；各个L¹独立地选自：卤素、烷基(例如C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基、-亚烷基-OH、卤代(C₁-C₆)烷基、羟基烷氧基-、烷氧基烷氧基-、和-S(O)₂(C₁-C₆)烷基；各个L^1A独立地选自：卤素、烷基、-CN、-CF₃、-O-(C₁-C₆)烷基、-O-(卤代(C₁-C₆)烷基)、-C(O)-O-(C₁-C₆)烷基、-亚烷基-OH、卤代(C₁-C₆)烷基、羟基烷氧基-、烷氧基烷氧基-、和-S(O)₂(C₁-C₆)烷基；和n为O、1、2或3。